近日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國際期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Knockdown of TACC3 inhibits tumor cell proliferation and increases chemosensitivity in pancreatic cancer”的研究論文，本文中，研究人員利用TCGA數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)TACC3在PDAC中的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。研究人員通過藥物抑制TACC3或KIF11可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡。TACC3和KIF11的高表達(dá)介導(dǎo)了胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥，而TACC3和KIF11的低表達(dá)增加了胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。綜上所述，本研究揭示了TACC3在PDAC細(xì)胞增殖和化療耐藥中的基本作用，提示TACC3可作為評(píng)估PDAC預(yù)后的分子標(biāo)志物。
研究背景
胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是一種高度致死性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，總體5年生存率僅為10%。近年來，PDAC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，目前已成為全球第三大癌癥死亡原因。手術(shù)仍是PDAC患者根治性治療手段，但絕大多數(shù)患者在首次發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已因疾病進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。新輔助化療可能為部分患者帶來切除的希望，但仍需要更有效的循證治療方案。同樣，盡管靶向治療和免疫治療是很有前景的治療方法，但它們并沒有取得足夠的進(jìn)展。
TACC3是TACC家族成員之一。TACC3被認(rèn)為在控制微管成核和穩(wěn)定性方面起重要作用。在人類卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和哺乳動(dòng)物體細(xì)胞有絲分裂過程中，TACC3參與雙極紡錘體的形成和組裝。TACC3的高表達(dá)可能與某些人類癌癥有關(guān)。在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成人白血病/淋巴瘤等多種癌癥中，TACC3均出現(xiàn)異常表達(dá)，TACC3高表達(dá)通常與預(yù)后不良相關(guān)。TACC3是目前腫瘤診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的重要分子標(biāo)志物，但TACC3在腫瘤發(fā)生中的具體機(jī)制和作用仍有待進(jìn)一步闡明。研究人員提示TACC3在胰腺癌中具有促癌作用，但其具體功能和機(jī)制尚未進(jìn)一步探討。
研究進(jìn)展
KHS101是TACC3的有效抑制劑。KHS101處理大鼠海馬神經(jīng)祖細(xì)胞可顯著降低TACC3水平，抑制鼻咽癌的進(jìn)展。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，KHS101的一系列類似物已被證明通過抑制TACC3功能具有顯著的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，有望被開發(fā)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。為了研究降低PDAC中TACC3蛋白的表達(dá)是否可以抑制腫瘤的進(jìn)展，研究人員用Panc-1細(xì)胞構(gòu)建了小鼠皮下腫瘤模型，并以MCT、15 mg/kg KHS101或30 mg/kg KHS101的濃度梯度每日治療小鼠。通過記錄腫瘤體積變化，研究人員發(fā)現(xiàn)KHS101顯著抑制小鼠PDAC的進(jìn)展(圖1A, B)。治療14天后收集所有腫瘤標(biāo)本。皮下腫瘤組織冷凍切片，Ki-67和CC3 IF染色檢測(cè)PDAC細(xì)胞的增殖和凋亡情況。研究人員發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照小鼠(mct處理)相比，KHS101處理小鼠的PDAC細(xì)胞增殖明顯降低(圖1C, D)，凋亡增強(qiáng)(圖1E, F)。此外，通過對(duì)皮下腫瘤中TACC3和KIF11的IF染色，研究人員證實(shí)KHS101處理顯著降低了TACC3的表達(dá)(圖1G, H)，并且這種降低伴隨著KIF11表達(dá)的降低(圖1I，圖1I)。這些結(jié)果表明，在小鼠中應(yīng)用TACC3抑制劑，降低TACC3蛋白的表達(dá)水平，可以有效抑制PDAC的進(jìn)展，有望為PDAC的治療提供新的思路。上述結(jié)果提示KHS101可顯著降低PDAC中TACC3的表達(dá)，抑制腫瘤進(jìn)展。
圖1：TACC3抑制劑在體內(nèi)抑制PDAC的進(jìn)展
接下來，研究人員進(jìn)行了TACC3挽救實(shí)驗(yàn)。首先，研究人員在H6C7正常人胰管上皮細(xì)胞中過表達(dá)TACC3，觀察其對(duì)增殖的影響。Western blotting驗(yàn)證TACC3過表達(dá)的效率(圖1L)。EdU實(shí)驗(yàn)顯示，TACC3過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加(圖1M, N)。因此，接下來，研究人員將在TACC3缺陷細(xì)胞中過表達(dá)TACC3，看看是否可以挽救TACC3敲低導(dǎo)致的增殖限制。以野生型Panc-1細(xì)胞(NC)為對(duì)照組，構(gòu)建過表達(dá)tacc3的Panc-1細(xì)胞(OE)。接下來，通過使用靶向TACC3非編碼區(qū)3 ' UTR的TACC3 shRNA，研究人員構(gòu)建了TACC3敲低的Panc-1細(xì)胞(sh-3)。上述實(shí)驗(yàn)表明，體內(nèi)外均可通過降低TACC3的表達(dá)抑制PDAC細(xì)胞的增殖和進(jìn)展，而升高TACC3的表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞的增殖。綜上所述，TACC3對(duì)PDAC細(xì)胞的增殖以及PDAC在體內(nèi)和體外的發(fā)育都是至關(guān)重要的。
研究結(jié)論
綜上，研究表明，TACC3是PDAC的啟動(dòng)子，通過調(diào)節(jié)雙極紡錘體的形成，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展，并支持PDAC細(xì)胞的惡性表型。敲低TACC3及其下游蛋白KIF11可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并增加PDAC的化療敏感性(圖2)。本研究結(jié)果表明，TACC3可以作為PDAC的一種新的分子標(biāo)記物和有希望的治療靶點(diǎn)。
圖2：TACC3敲低抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，增加胰腺癌的化療敏感性。
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