11月27日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏、李大強(qiáng)共同通訊在《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表題為“C9orf142 transcriptionally activates MTBP to drive progression and resistance to CDK4/6 inhibitor in triple-negative breast cancer”的文章，研究揭示了C9orf142在TNBC進(jìn)展及其對(duì)CDK4/6抑制劑的耐藥性中以前未公開的生物學(xué)作用和調(diào)節(jié)機(jī)制，突出了C9orf142作為TNBC患者治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。
研究背景
大約 15%-20% 的乳腺癌被歸類為三陰性乳腺癌 （TNBC）。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC表現(xiàn)出具侵襲性的臨床特征，包括發(fā)病年齡較小，早期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，年生存率較低，以及缺乏既定的治療靶點(diǎn)。由于激素受體和人表皮生長因子 2 （HER2） 的陰性狀態(tài)，TNBC 患者無法從成熟的內(nèi)分泌和 HER2 靶向治療中獲益。因此，化療是 TNBC 患者的主要全身治療選擇，但耐藥性的發(fā)展終導(dǎo)致治療失敗。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，近年來出現(xiàn)了許多創(chuàng)新的重點(diǎn)物質(zhì)，包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 抑制劑 （CDK4/6），這些物質(zhì)正在臨床前研究和臨床試驗(yàn)中積極研究，作為除激素受體陽性乳腺癌外 TNBC 的可能治療方法。CDK4/6 抑制劑通過 G1/S 檢查點(diǎn)阻滯細(xì)胞周期。此外，CDK4/6拮抗劑，包括palbociclib、abemaciclib和ribociclib，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療各種類型的乳腺癌。然而，TNBC 對(duì) CDK4/6 抑制反應(yīng)的決定因素知之甚少。
研究進(jìn)展
CDK4/6抑制劑抗癌的機(jī)制是阻止細(xì)胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變。我們的上述結(jié)果表明，C9orf142對(duì)MTBP和MDM2的表達(dá)有積極作用，而對(duì)p53和p21的表達(dá)有負(fù)向影響， 從而促進(jìn)細(xì)胞周期通過 G1 期到 S 期的轉(zhuǎn)變。流式細(xì)胞術(shù)測定還表明，C9orf142 的耗竭導(dǎo)致 G1 期細(xì)胞增加，而 S 期細(xì)胞減少。因此，我們繼續(xù)研究 C9orf142 對(duì) TNBC 細(xì)胞對(duì) CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 敏感性的影響。我們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照細(xì)胞相比，C9orf142耗盡的細(xì)胞對(duì)abemaciclib更敏感（圖7A）。同樣，菌落形成測定產(chǎn)生了可比的結(jié)果（圖7B，C）。此外，在異種移植腫瘤模型中，由C9orf142敲低引起的腫瘤生長抑制作用（包括小鼠的腫瘤體積和重量）明顯大于abemaciclib給藥后在對(duì)照小鼠中觀察到的腫瘤生長抑制作用（圖7D-7F）?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明 C9orf142 促進(jìn) TNBC 細(xì)胞對(duì) CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的耐藥性。
敲低 C9orf142 增強(qiáng)了 TNBC 細(xì)胞在體外和體內(nèi)對(duì) abemaciclib 的敏感性。
研究結(jié)論
本研究，在TNBC組織和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，我們觀察到C9orf142表現(xiàn)出異常的上調(diào)，其表達(dá)升高表明TNBC患者的預(yù)后不良。體外和體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)均表明，C9orf142加速了TNBC的生長和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的機(jī)制探索表明，C9orf142轉(zhuǎn)錄激活了MTBP，從而調(diào)控了其下游MDM2/p53/p21信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸和細(xì)胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變。功能挽救實(shí)驗(yàn)表明，敲除MTBP可減弱C9orf142介導(dǎo)的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。此外，C9orf142 的耗竭顯著增加了 TNBC 細(xì)胞對(duì) CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的反應(yīng)。
總之，這項(xiàng)研究提出了關(guān)于以前被低估的 C9orf142 在 TNBC 中對(duì) CDK4/6 抑制劑的進(jìn)展和耐藥性的功能和機(jī)制作用（圖 7G）。這一研究結(jié)果表明，C9orf142 作為 MTBP 的轉(zhuǎn)錄激活因子，調(diào)節(jié) MDM2/p53/p21 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，并驅(qū)動(dòng) TNBC 中對(duì) CDK4/6 抑制劑的進(jìn)展和耐藥性。也就是說，C9orf142可以作為TNBC患者的潛在治療目標(biāo)。
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