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  北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院：發(fā)現(xiàn)抗PD-L1加化療聯(lián)合治療的有效生物標(biāo)記物
  
  2023-12-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究人員在《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了題為“Tumor-immune microenvironment and NRF2 associate with clinical efficacy of PD-1 blockade combined with chemotherapy in lung squamous cell carcinoma”的研究論文，本研究中，研究人員描述了一個免疫相關(guān)基因表達(dá)特征(GES)，由參與先天免疫和適應(yīng)性免疫的基因組成，似乎可以區(qū)分替雷利珠單抗加化療的PFS益處與化療的差異。相比之下，無論程序性死亡配體1 (PD-L1)表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷(TMB)如何，都可以觀察到替雷利珠單抗加化療的PFS益處。NRF2通路激活與PFS呈負(fù)相關(guān)，影響與PD-L1和TMB狀態(tài)相關(guān)的療效結(jié)果，削弱其預(yù)測潛力。機(jī)制研究表明NRF2在LUSC中直接介導(dǎo)PD-L1的組成表達(dá)，不依賴于PD-L1的適應(yīng)性調(diào)節(jié)。綜上所述，GES是一種免疫標(biāo)記，可以識別可能從一線替雷利珠單抗加化療中獲益的LUSC患者。
  
  研究背景
  
  程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)阻斷加化療是晚期肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)所有患者的一線治療選擇。然而，盡管在抗pd -1和抗程序性死亡配體1(抗pd - l1)抗體的各種臨床試驗(yàn)中觀察到有希望的結(jié)果，一些患者在幾個月內(nèi)仍無反應(yīng)或進(jìn)展，表明對該治療方案存在原發(fā)性耐藥。對于這些患者，在化療中加入抗pd -(L)1治療可能不會比單獨(dú)化療帶來額外的益處。因此，確定抗pd -(L)1 +化療聯(lián)合治療的有效生物標(biāo)志物仍然是LUSC一線治療的關(guān)鍵目標(biāo)。
  
  抗pd -1單藥研究已經(jīng)成功地將PD-L1作為一種有效的生物標(biāo)志物來選擇有可能從治療中受益的患者。然而，在LUSC的抗pd -1聯(lián)合化療研究中，PD-L1作為LUSC的選擇生物標(biāo)志物已被證明是無效的，在PD-L1陽性和PD-L1陰性患者中均觀察到治療效果。此外，組織腫瘤突變負(fù)擔(dān)(tTMB)也被證明具有有限的臨床效用，正如KEYNOTE-407研究所報(bào)道的那樣，在該研究中，tTMB與派姆單抗加化療相比單獨(dú)化療作為轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療的療效沒有顯著相關(guān)性。腫瘤組織中的基因表達(dá)特征(GESs)已被探索作為潛在的替代生物標(biāo)志物。因此，需要綜合分析來確定和表征PD-1阻斷加化療在LUSC中抗腫瘤活性的潛在生物標(biāo)志物。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員分析了在iii期RATIONALE-307研究中接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療或單獨(dú)化療的晚期LUSC患者的臨床結(jié)果和生物標(biāo)志物之間的相關(guān)性。與KEYNOTE-407報(bào)告的PD-L1和TMB相關(guān)的類似發(fā)現(xiàn)一致，研究人員發(fā)現(xiàn)PFS獲益與PD-L1和TMB狀態(tài)有關(guān)聯(lián)趨勢，但在療效預(yù)測方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些觀察結(jié)果表明，其他腫瘤或免疫相關(guān)因素可能會影響對替雷利珠單抗加化療的反應(yīng)。
  
  在RATIONALE-307治療期間PD-L1表達(dá)、tTMB或bTMB與PFS獲益的關(guān)系
  
  GEP分析能夠鑒定出11個基因的免疫GES，與PD-L1或TMB狀態(tài)相比，該基因似乎與替雷利珠單抗加化療與化療的PFS益處具有更強(qiáng)的相關(guān)性。研究人員也報(bào)道了類似的免疫相關(guān)特征(如TIS)的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)來自一線抗pd -(L)1加化療治療LUSC的3期研究，表明免疫相關(guān)特征可能比已建立的生物標(biāo)志物具有預(yù)測優(yōu)勢。這11個基因特征包括在T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中起作用的基因轉(zhuǎn)錄本，并與抗原呈遞、炎癥和趨化性有關(guān)。與已發(fā)表的主要來自ICI單藥治療的炎癥特征(例如，TIS和Teff特征)相比，11個基因中的10個先前未在免疫治療的免疫特征中報(bào)道。這一發(fā)現(xiàn)指出了炎癥腫瘤微環(huán)境的重要性。此外，GES在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證。
  
  既往研究發(fā)現(xiàn)NRF2突變可促進(jìn)NRF2蛋白從CUL3-KEAP1泛素E3連接酶復(fù)合體介導(dǎo)的蛋白體降解中逃逸，使NRF2易位進(jìn)入細(xì)胞核，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)其致癌功能。NRF2激活促進(jìn)肺癌腫瘤發(fā)生，導(dǎo)致多藥耐藥，并與不良預(yù)后相關(guān)，包括接受抗pd - l1治療的患者。
  
  NRF2通路的高突變頻率在廣泛的腫瘤類型中被發(fā)現(xiàn)，其中LUSC受影響較大(31%)，其次是肺腺癌(25%)、子宮體子宮內(nèi)膜癌(21%)、食管癌(20%)和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(17%)。此前，在LUSC的“免疫-冷”亞型中觀察到NRF2通路突變的富集。這與研究人員在NRF2MUT亞群中較低的T細(xì)胞基因特征表達(dá)和CD3+CD8+ T細(xì)胞密度的發(fā)現(xiàn)一致。在RATIONALE-307研究分析中，在NRF2通路中存在激活突變或NRF2基因特征高表達(dá)的患者中，替雷利珠單抗加化療的治療效果降低。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了NRF2通路激活的重要性，作為潛在的耐藥因子之一，在LUSC中抗pd -(L)1聯(lián)合化療時(shí)可能干擾腫瘤-免疫相互作用。
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員確定了11個基因的免疫標(biāo)記作為潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物，與一線替雷利珠單抗加化療聯(lián)合治療LUSC的治療特異性PFS獲益顯著相關(guān)。NRF2活性被確定為替雷利珠單抗加化療的耐藥因子，與PD-L1表達(dá)增加和/或高TMB相關(guān)，隨后影響與這些生物標(biāo)志物相關(guān)的治療療效的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)為生物標(biāo)志物引導(dǎo)的一線LUSC的IO治療以及潛在的其他適應(yīng)癥提供了重要的見解。
  
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