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  上海交通大學(xué)張明明等團(tuán)隊(duì)合作揭示了STAT3促進(jìn)肝癌的全新機(jī)制
  
  2023-12-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  12月6日，上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科主治醫(yī)生/上海交通大學(xué)研究員張明明及美國(guó)霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所林合寧教授團(tuán)隊(duì)在《Science Signaling》上發(fā)表了題為“STAT3 palmitoylation initiates a positive feedback loop that promotes the malignancy of hepatocellular carcinoma cells in mice”的封面文章，研究揭示了STAT3促進(jìn)肝癌的全新機(jī)制，并提示DHHC7有望成為肝癌新的分子標(biāo)志物，也可能成為肝癌治療的候選靶點(diǎn)，而MY-D-4有望成為肝癌治療的候選藥物。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是一種高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性腫瘤，預(yù)后不良。盡管肝細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌相關(guān)死亡的發(fā)生率有所增加，但晚期肝細(xì)胞癌的治療選擇有限。盡管索拉非尼和侖伐替尼等多酪氨酸激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于晚期肝癌，但約 18% 的患者 5 年生存率較低，盡管與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的新興治療策略的 1 年生存率更高，但仍需要更多的 HCC 生物標(biāo)志物和療法。
  
  信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3 （STAT3）是一種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)各種惡性和炎癥過程很重要。在特異性細(xì)胞因子刺激下，激活的STAT3促進(jìn)下游靶基因的表達(dá)，如HIF1A（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）和MCL1（髓系細(xì)胞白血病-1），這些基因參與腫瘤發(fā)生和增殖。STAT3 的組成型激活導(dǎo)致大多數(shù)癌癥（如 HCC）的惡性腫瘤，并且與預(yù)后不良有關(guān)。作為 STAT3 的下游靶基因，MCL1 在肝臟中人工與 c-MYC 共過表達(dá)，在許多不同的小鼠品系中誘導(dǎo)原位腫瘤發(fā)生。鑒于 STAT3 在癌癥中的組成型激活和關(guān)鍵致癌作用，STAT3 是一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)。
  
  半胱氨酸棕櫚?；⊿-棕櫚?；┦且环N翻譯后修飾，可驅(qū)動(dòng)蛋白遷移到質(zhì)膜并促進(jìn)許多癌細(xì)胞的惡性腫瘤。S-棕櫚酰化由23 種哺乳動(dòng)物棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（DHHC）催化，它們共享 Asp-His-His-Cys 序列基序，并被?；鞍琢蝓ッ?[APTs; 和含 α/β 水解酶結(jié)構(gòu)域（ABHD）蛋白家族成員] 去除。已知 DHHC 和 APT 都會(huì)影響多種蛋白。STAT3 在 Cys108 上被 DHHC7（基因名 ZDHHC7）棕櫚酰化，并被 APT2（也稱為 LYPLA2）逆轉(zhuǎn)。STAT3 棕櫚酰化-去棕櫚?；h(huán)可促進(jìn)輔助性 T 細(xì)胞 17（TH17）分化和炎癥性腸病。然而，STAT3 S-棕櫚?；贖CC中的生理功能及S-棕櫚?；恼{(diào)控作用有待進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  激活的 STAT3 和上調(diào)的 HIF1α 促進(jìn)肝癌細(xì)胞的惡性腫瘤，并提示 HCC 預(yù)后不良。為了確定 STAT3-HIF1α-DHHC7 環(huán)是否與人類 HCC 相關(guān)，分析了另一個(gè)隊(duì)列中 85 名 HCC 患者的組織。我們發(fā)現(xiàn) DHHC7 和 HIF1α 的蛋白質(zhì)豐度彼此之間表現(xiàn)出相對(duì)較高的相關(guān)性，并且 p-STAT3 豐度與 HCC 組織中 DHHC7 和 HIF1α 的豐度呈中等相關(guān)性（圖7A）。此外，DHHC7 和 HIF1α 含量較高的患者往往具有較大的 HCC 腫瘤。較高的 DHHC7、HIF1α 和 p-STAT3 水平預(yù)測(cè) HCC 患者的總生存期和無(wú)腫瘤生存期預(yù)后較差（圖7B ）?？偟膩碚f，STAT3-HIF1α-DHHC7 環(huán)導(dǎo)致 HCC 患者的預(yù)后不良（圖7C）。
  
  DHHC7-STAT3-HIF1α 正反饋環(huán)在人類 HCC 患者中上調(diào)。
  
  研究結(jié)果
  
  本研究，我們報(bào)道了 STAT3 的 S-棕櫚酰化刺激人 HCC 細(xì)胞系、HepG2 細(xì)胞和 PLC/PRF/5 細(xì)胞的惡性腫瘤，并導(dǎo)致 HCC 患者的不良預(yù)后。DHHC7 的 S-棕櫚?；鰪?qiáng)了 STAT3 的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)了 HIF1A 和 MCL1 等靶基因的轉(zhuǎn)錄。HIF1α反過來又促進(jìn)了ZDHHC7基因的表達(dá)。這創(chuàng)造了一個(gè)正反饋循環(huán)，導(dǎo)致了HCC的惡性腫瘤。通過靶向DHHC7在藥理學(xué)或遺傳學(xué)上擾亂這種正反饋回路，在體外和體內(nèi)減少了HCC的惡性腫瘤。我們的研究結(jié)果揭示了一種以前未確定的治療HCC的治療策略，可能廣泛適用于其他癌癥和炎癥性疾病。
  
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