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  鄭浩軒團(tuán)隊(duì)揭示結(jié)直腸癌血管生成擬態(tài)形成機(jī)制
  
  2023-12-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，南方醫(yī)科大學(xué)鄭浩軒團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“SOX2 promotes vasculogenic mimicry by accelerating glycolysis via the lncRNA AC005392.2-GLUT1 axis in colorectal cancer”的研究論文，研究結(jié)果表明，由于糖酵解和VM形成在癌癥中普遍失調(diào)，基于SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信號軸的治療干預(yù)可能在結(jié)直腸癌患者的治療中具有前景。數(shù)據(jù)表明，SOX2以糖酵解依賴的方式促進(jìn)VM形成。SOX2通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)C005392.2的表達(dá)，有效增強(qiáng)糖酵解，通過增加SUMOylation來穩(wěn)定GLUT1蛋白，從而抑制GLUT1的泛素化和降解。研究揭示了結(jié)直腸癌中VM形成的新機(jī)制，為開發(fā)新的抗血管生成藥物或新的聯(lián)合方案提供了新的治療線索。
  
  研究背景
  
  血管生成的激活是癌癥的一個重要特征，對侵襲性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移是必需的。VEGF/VEGFR是抗血管生成治療應(yīng)用的主要藥物靶點(diǎn)。然而，抗VEGF/VEGFR治療的治療效益并未達(dá)到高期望，還伴隨著顯著的副作用和藥物耐藥性。因此，有必要基于未被發(fā)現(xiàn)的機(jī)制來尋找新的藥物靶點(diǎn)，以嘗試對抗腫瘤血管生成。
  
  血管生成擬態(tài)（VM）是一種與經(jīng)典腫瘤血管生成不同的腫瘤微循環(huán)模型。在VM中，腫瘤細(xì)胞形成血管并提供足夠的血液供應(yīng)，獨(dú)立于內(nèi)皮細(xì)胞。VM出現(xiàn)在某些高度侵襲性的惡性腫瘤中，并與不良的臨床預(yù)后密切相關(guān)。
  
  研究表明，糖酵解通過滿足血管內(nèi)皮細(xì)胞的糖酵解需求和產(chǎn)生酸性環(huán)境來促進(jìn)血管生成。然而，糖酵解在結(jié)直腸癌細(xì)胞的VM形成中的作用還不明確。闡明潛在的分子機(jī)制可能有助于確定潛在的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  長非編碼RNA（lncRNA）代表一類大于200核苷酸（nt）的轉(zhuǎn)錄本，有很少或沒有蛋白質(zhì)編碼潛力。越來越多證據(jù)表明，lncRNA通過調(diào)節(jié)多種生物過程，包括代謝、侵襲和轉(zhuǎn)移，在人類多種惡性腫瘤的致癌和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了一個分子途徑，通過SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信號軸介導(dǎo)，負(fù)責(zé)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞中SOX2介導(dǎo)的VM形成。研究發(fā)現(xiàn)可能有助于確定新的診斷生物標(biāo)志物，并提供一種有前景的策略，通過抑制結(jié)直腸癌和其他與VM相關(guān)的癌癥中的糖酵解來治療VM形成。
  
  SOX2通過增強(qiáng)結(jié)直腸癌
  
  細(xì)胞中的糖酵解來促進(jìn)VM形成
  
  研究人員首先調(diào)查了SOX2對結(jié)直腸癌細(xì)胞中糖酵解的調(diào)節(jié)作用?；蚣患治?GSEA)顯示，SOX2的高表達(dá)與CRC（GSE17538, n?=?177）中的“HALLMARK_GLYCOLYSIS”和“REACTOM_ GLYCOLYSIS”基因特征呈正相關(guān)。通過SOX2過表達(dá)影響的差異表達(dá)mRNA的基因本體（GO）分析表明，SOX2調(diào)控的基因富集于糖酵解過程，表明SOX2表達(dá)與糖酵解存在相互作用。
  
  然后，進(jìn)行了qRT-PCR和免疫印跡分析以評估四種人類結(jié)直腸癌細(xì)胞系HCT116、RKO、SW620和LOVO中SOX2的表達(dá)。結(jié)果顯示，在SW620細(xì)胞中SOX2明顯升高，在HCT116細(xì)胞中在mRNA和蛋白水平上明顯降低。SOX2的過表達(dá)增加了HCT116細(xì)胞中糖酵解分子的表達(dá)、葡萄糖消耗和乳酸產(chǎn)生，而SOX2的沉默在SW620細(xì)胞中導(dǎo)致相反的結(jié)果。細(xì)胞外酸化率(ECAR)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了SOX2的過表達(dá)有效增強(qiáng)了糖酵解，而SOX2的沉默則產(chǎn)生相反的結(jié)果。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明SOX2增強(qiáng)了結(jié)直腸癌細(xì)胞中的糖酵解。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，由于糖酵解和VM形成在癌癥中普遍失調(diào)，基于SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信號軸的治療干預(yù)可能在結(jié)直腸癌患者的治療中具有前景。數(shù)據(jù)表明，SOX2以糖酵解依賴的方式促進(jìn)VM形成。SOX2通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)C005392.2的表達(dá)，有效增強(qiáng)糖酵解，通過增加SUMOylation來穩(wěn)定GLUT1蛋白，從而抑制GLUT1的泛素化和降解。研究揭示了結(jié)直腸癌中VM形成的新機(jī)制，為開發(fā)新的抗血管生成藥物或新的聯(lián)合方案提供了新的治療線索。
  
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