Nature子刊：基因工程干細胞，更好地治療帕金森病
帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD），是一種復雜的神經退行性疾病，也是世界上第二常見的神經退行性疾病，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），影響著約1%-2%的65歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，帕金森病患病率還將大幅增加。
目前，全世界有超過600萬人患有帕金森病，每年還有約60000名新患者確診?；颊叽竽X中產生多巴胺的神經元喪失，影響運動和認知，導致出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬、意識模糊和癡呆等癥狀。
近年來，使用干細胞治療帕金森病的研究取得了許多進展。而現(xiàn)在，一項新研究帶來新的突破，在無副作用和長期治療效果方面都取得了較強有力的結果。
2023年12月5日，丹麥奧胡斯大學的研究人員在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Enhanced production of mesencephalic dopaminergic neurons from lineage-restricted human undifferentiated stem cells 的研究論文。
該研究通過敲除人多能干細胞中的轉錄因子——GBX2和CDX1/2/4，構建了譜系限制未分化干細胞（LR-USCs），這些干細胞能夠具有更強的生成特定神經細胞——多巴胺能神經元的能力。在帕金森病大鼠模型中，產生了更強、更持久的治療效果。
干細胞通過轉分化為特定的神經細胞，為治療帕金森病提供了有前途的新方法。然而，目前從人多能干細胞（hPSC）中生成中腦多巴胺能（mesDA）神經元的分化方案，在體內移植后只含有少量的mesDA神經元。這種低純度的轉分化，是目前肝細胞治療帕金森病面臨的重大挑戰(zhàn)，實現(xiàn)高純度轉分化對于有效恢復帕金森病患者的運動能力至關重要。
在這項研究中 ，研究團隊使用了基因敲除方法來限制細胞命運并防止向非中腦多巴胺能（mesDA）神經元的分化，以增強向mesDA神經元的分化。具體而言，研究團隊專注于早期發(fā)育階段，當主要的譜系選擇被做出時，確定了對這些譜系至關重要的轉錄因子決定因子——GBX2和CDX1/2/4，而它們對于mesDA命運則不是必需的。通過誘導非多巴胺譜系表達的譜系決定基因發(fā)生功能缺失突變，產生了可以在未分化多能狀態(tài)下擴增的干細胞，并在分化時限制其潛力。研究團隊將其命名為——譜系限制未分化干細胞（LR-USCs）。重要的是，LR-USC在體外和體內的中腦和后腦條件下生成了顯著更多的mesDA神經元。
研究團隊對多能干細胞進行了基因工程改造，敲除GBX2和CDX1/2/4，以防止它們轉分化為錯誤類型的神經細胞。新改造的干細胞具有更強的生成特定神經細胞——多巴胺能神經元的能力。
此外，該研究還進一步證明，這種基因工程改造的干細胞改善了帕金森病大鼠模型的運動恢復。在大鼠模型身上進行的實驗表明，培養(yǎng)干細胞的數量和純度對治療效果和持續(xù)時間至關重要。這一突破治療帕金森病患者的治療帶來了一種潛在的新方法。
論文通訊作者 Mark Denham 教授表示，使用我們的基因工程細胞，產生了更高純度的中腦多巴胺能（mesDA）神經元，對于患者來說，這將減少其恢復所需時間，并降低復發(fā)和藥物使用的風險。我們的目標是幫助患者遠離對藥物治療的依賴，這需要高純度的多巴胺能神經元，以這項研究為基礎，下一步是將我們的方法推進到臨床試驗中。
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