結腸干細胞的命運交響曲——致癌基因與微環(huán)境信號的共舞
癌細胞受致癌突變和微環(huán)境信號的調節(jié)，但這些過程通常被單獨研究。12月7日，國外研究人員在期刊《Cell》上發(fā)表題為“An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization”的研究論文，研究表明，細胞命運可塑性失調是結腸腫瘤發(fā)生的標志，細胞可以通過致癌和基質信號傳導的組合快速穿越結腸分化表型。
本研究通過scRNA-seq和高度復用的TOBis MC方法，研究人員對超過1000個結腸類器官培養(yǎng)物進行平行擾動分析，描繪了細胞內在/固有和外部信號共同調控的結腸干細胞（CSC）極化的連續(xù)表型景觀圖譜，并發(fā)現(xiàn)致癌基因突變和基質信號可競爭式地影響CSC表型特性，但致癌基因能通過阻斷基質對細胞命運可塑性的調控，終占據(jù)主導地位。
患者類器官+單細胞分析，揭示大腸癌的化療“保護傘”
同日，發(fā)表題為“Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses”的第二篇文章，研究利用一種名為Trellis的方法對超過2500個患者衍生類器官和癌癥相關成纖維細胞（CAF）培養(yǎng)物進行單細胞分析，揭示了患者特異性藥物反應，并發(fā)現(xiàn)CAF可改變PDO的結腸干細胞狀態(tài)，從而使PDO抵抗化療。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥治療策略提供了新見解。
為了解決當前技術無法揭示藥物反應機制或腫瘤微環(huán)境細胞如何改變治療性能這個問題，研究人員開發(fā)了一個高度復用的質譜流式細胞術平臺，以測量 >2,500 例結直腸癌 （CRC） PDO 和癌癥相關成纖維細胞 （CAF） 的翻譯后修飾 （PTM） 信號傳導、DNA 損傷、細胞周期活性和細胞凋亡，以響應單細胞分辨率的臨床治療。為了在數(shù)千個單細胞數(shù)據(jù)集中比較患者和微環(huán)境特異性藥物反應，我們開發(fā)了“Trellis”——一種高度可擴展的、基于樹（tree-based）的治療效果分析方法。Trellis單細胞篩選顯示，靶向細胞周期阻斷和 DNA 損傷藥物效應很常見，即使在化學難治性 PDO 中也是如此。然而，藥物誘導的細胞凋亡更罕見，患者特異性，并且與癌細胞 PTM 信號一致。研究人員發(fā)現(xiàn)CAFs可以調節(jié)PDO的可塑性——將增殖性結腸干細胞（proCSCs）轉移到緩慢循環(huán)的復活性結腸干細胞（revCSCs）上，以保護癌細胞免受化療。
空間多組學解析大腸癌中的腫瘤-微環(huán)境共演化
第三篇文章題為“Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors”，研究提出了以患者為中心的 CRC 演變和進展圖譜，該圖譜是通過對一組獨特且異質的人類 CRC 標本進行綜合、圖譜范圍的分析而產生的。
本研究，通過對31例人結直腸癌（CRC）樣本進行空間多組學分析，將瘤內不同區(qū)域作為癌癥演化中的快照，繪制個體化的CRC進展軌跡譜系生物地理學圖譜；腫瘤演化可歸為3種主要模型，且可將局部腫瘤區(qū)域定位到涉及染色體不穩(wěn)定性（CIN+）途徑和高突變（HM）途徑的癌癥進展偽時間線上；研究發(fā)現(xiàn)一種沿CIN+途徑進展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上調），呈現(xiàn)出細胞毒性免疫的抑制，可預測患者不良預后。
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