研究人員試圖利用基因編輯療法攻克阿爾茨海默病
當(dāng)?shù)貢r間11月16日，英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）宣布授權(quán)CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（exa-cel）有條件上市，用于治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）。當(dāng)?shù)貢r間12月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療SCD。當(dāng)?shù)貢r間12月15日，歐洲藥品管理局（EMA）也批準(zhǔn)其上市，用于治療SCD和TDT。
現(xiàn)在，研究人員希望使用CRISPR/Cas9基因編輯療法來治療阿爾茨海默病（AD）。當(dāng)?shù)貢r間12月11日，《自然》（Nature）雜志發(fā)表一篇題為《CRISPR基因編輯如何幫助治療阿爾茨海默癥》（How CRISPR gene editing could help treat Alzheimer’s）的文章，試圖探討利用CRISPR療法治療阿爾茨海默病的可能性。
“CRISPR療法可能是一種一勞永逸的治療方法，沒有其他藥物可以與之匹敵?！泵绹又荽髮W(xué)圣地亞哥分校（the University of California, San Diego）的神經(jīng)科學(xué)家蘇博吉特·羅伊（Subhojit Roy）說，“在這些療法能夠用于治療如此復(fù)雜的疾病之前，還有很長的路要走。使用目前的技術(shù)，在大腦中剪切和粘貼基因非常困難?！?/span>
改變APOE4或PSEN1
據(jù)文章介紹，全球已有超過55萬人受到癡呆影響，預(yù)計到2050年這一數(shù)字將增加近兩倍。阿爾茨海默病是常見的癡呆形式，它同時也是一種復(fù)雜的疾病。
“我們并不完全了解大腦是如何工作的，這使得理解和治療阿爾茨海默病等腦部疾病面臨巨大挑戰(zhàn)?！痹谟鴲鄱”ご髮W(xué)（the University of Edinburgh）研究神經(jīng)退行性疾病的泰拉·瓊斯（Tara Spires-Jones）說。
《自然》文章指出，阿爾茨海默病的大部分研究都是由淀粉樣蛋白假說驅(qū)動的，該假說認(rèn)為阿爾茨海默病的主要致病因素是大腦中β淀粉樣蛋白積累，終形成斑塊。淀粉樣斑塊觸發(fā)另一種稱為“tau”的腦蛋白聚集在一起，并在神經(jīng)元內(nèi)擴(kuò)散。通常在這個過程中，記憶力減退等癥狀開始出現(xiàn)。tau蛋白越多，癥狀越嚴(yán)重。
治療阿爾茨海默病的抗體藥物Aducanumab 和 Lecanemab就靶向淀粉樣蛋白，臨床試驗顯示它們可以減緩某些人的認(rèn)知能力下降。這兩種藥物都已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，但對其安全性和有效性的擔(dān)憂仍然存在。
CRISPR基因編輯可以提供一種替代治療?；蚓庉嬍且环N新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)。
與遲發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的一個基因是載脂蛋白E（APOE），它編碼大腦中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可能影響神經(jīng)元對tau蛋白的攝取。具有APOE4 基因突變的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險較高，而具有APOE2 和APOE3 基因突變的人分別處于中度和低度風(fēng)險。擁有一個APOE4 拷貝會使一個人患阿爾茨海默病的風(fēng)險增加3倍，擁有兩個APOE4 拷貝會使該風(fēng)險增加12 倍。
在2019年發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）的一篇論文中，研究人員在一名女性身上發(fā)現(xiàn)了一種名為Christchurch 的罕見APOE 變體，她在生命早期具有遺傳傾向，但在70多歲之前沒有表現(xiàn)出任何癥狀。
美國格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes in San Francisco, California）的神經(jīng)病理學(xué)家黃亞東和他的同事使用CRISPR系統(tǒng)將Christchurch基因突變改造成攜帶人類APOE4 的小鼠，然后讓這些小鼠進(jìn)行雜交，產(chǎn)生具有一個或兩個拷貝的工程變體的后代。
在11月13日發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）的一項研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，具有一個APOE4-Christchurch 變體拷貝的小鼠對阿爾茨海默病有部分保護(hù)作用，而具有兩個拷貝的小鼠沒有表現(xiàn)出預(yù)期的跡象。
“我們的研究表明，通過模仿Christchurch突變的有益影響，可以對APOE4 相關(guān)的阿爾茨海默病進(jìn)行潛在的治療干預(yù)?！秉S亞東說。
《自然》文章提到，基因編輯的另一個潛在靶點(diǎn)是一種叫做早老蛋白-1（PS1）的蛋白質(zhì)，它對于參與β淀粉樣蛋白產(chǎn)生的酶（稱為γ-分泌酶）的制造至關(guān)重要。PSEN1（編碼PS1的基因）的突變增加了大腦中產(chǎn)生有毒的β淀粉樣蛋白 42的數(shù)量，并且與早發(fā)性阿爾茨海默病有關(guān)。
2022年發(fā)表在《分子治療-核酸》（Molecular Therapy Nucleic Acids）上的一項概念驗證研究中，科學(xué)家們使用CRISPR系統(tǒng)來切割并破壞人類細(xì)胞中PSEN1 基因的突變版本。該團(tuán)隊能夠破壞培養(yǎng)細(xì)胞中一半的突變PSEN1基因，使PS1和β淀粉樣蛋白 42的數(shù)量整體減少。
“這種方法非常適合降低有毒蛋白質(zhì)的水平，因為其中的基因突變參與有毒蛋白質(zhì)的生產(chǎn)?！蔽恼鹿餐髡?、在加拿大多倫多大學(xué)研究神經(jīng)毒性機(jī)制的馬丁·英格爾森（Martin Ingelsson）說道。
該團(tuán)隊現(xiàn)在正在嘗試使用一種稱為先導(dǎo)編輯的超精確基因編輯技術(shù)，該技術(shù)可以替換單個DNA堿基對?！拔蚁嘈牛幸惶煳覀兡軌蛞韵袷中g(shù)那樣的精確度來改變致病基因?！庇⒏駹柹f。
安全性問題和成本高昂的挑戰(zhàn)
這些策略在早期研究中顯示出前景，但CRISPR基因編輯療法還有很長的路要走。與任何新療法一樣，必須解決安全問題?！盎蚓庉嫴⒉豢偸峭昝赖??？赡軙忻摪行?yīng)，包括健康基因突變或整個染色體受損。”瓊斯說。
羅伊對此表示贊同。他說，使用細(xì)胞和動物模型在CRISPR系統(tǒng)上進(jìn)行實驗是一回事，但將阿爾茨海默病的基因編輯策略帶到臨床上則是另一回事。“目前還沒有在大腦中使用任何CRISPR技術(shù)的臨床試驗，首先需要奠定研究基礎(chǔ)。”
羅伊和他的同事們正在嘗試?yán)^續(xù)進(jìn)行研究。在使用 CRISPR 系統(tǒng)編輯阿爾茨海默病相關(guān)基因APP的動物研究成功之后，研究人員已獲得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的資助，將研究推進(jìn)到臨床前階段，其中包括弄清楚哪種基因編輯系統(tǒng)適合在人腦中使用。
羅伊表示，“希望有一天，神經(jīng)科醫(yī)生在研究阿爾茨海默病患者時會開出一次性CRISPR注射劑，也許可以與其他基于抗體的療法相結(jié)合?！?/span>
此外，與其他基因療法一樣，高昂的治療成本可能會帶來進(jìn)一步挑戰(zhàn)。加拿大多倫多大學(xué)（the University of Toronto）研究阿爾茨海默病蛋白質(zhì)功能的杰羅德·施密特-烏爾姆斯（Gerold Schmitt-Ulms）說，“按照目前該領(lǐng)域的創(chuàng)新速度，變革性治療的出現(xiàn)只需要幾年的時間，屆時，較大的挑戰(zhàn)將是向大眾提供這些個性化且昂貴的治療方法?！?/span>
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