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  膠質(zhì)瘤“新突破”，陳菊祥：溶瘤病毒治療中克服耐藥的新策略
  
  2024-01-04 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月2日，復(fù)旦大學(xué)束敏峰與海軍軍醫(yī)大學(xué)陳菊祥教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了研究論文，題為“Overcoming therapeutic resistance in oncolytic herpes virotherapy by targeting IGF2BP3-induced NETosis in malignant glioma”。在本研究中，研究人員證明，在膠質(zhì)瘤中，IGF2BP3的上調(diào)增強(qiáng)了E3泛素蛋白連接酶MIB1的表達(dá)，通過泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn)FTO的降解。這導(dǎo)致m6A介導(dǎo)的CSF3釋放和NET形成增加。溶瘤單純皰疹病毒(oHSV)刺激惡性膠質(zhì)瘤中IGF2BP3誘導(dǎo)的NET形成。本研究結(jié)果揭示了m6A介導(dǎo)的NET形成的調(diào)節(jié)，強(qiáng)調(diào)了溶瘤病毒誘導(dǎo)的NETosis作為阻礙溶瘤潛力的關(guān)鍵檢查點(diǎn)，并提出靶向NETosis作為克服溶瘤病毒療法耐藥性的策略。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是成人常見和致死率較高的原發(fā)性腦惡性腫瘤，由多種腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞組成，共同構(gòu)成了腦內(nèi)獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境(TME)。TME中的非腫瘤細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間建立了復(fù)雜的相互作用，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲，并影響對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療和新興免疫治療的反應(yīng)。膠質(zhì)瘤TME中豐富的細(xì)胞類型是腫瘤相關(guān)髓樣細(xì)胞(TAMs)，它們具有造血來源，包括單核細(xì)胞/單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。
  
  NETosis是一種中性粒細(xì)胞炎癥性細(xì)胞死亡類型，其特征是形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)，由DNA和蛋白質(zhì)組成，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)和組蛋白。NETs在各種類型的腫瘤中都被觀察到。研究表明，與NETs相關(guān)的分子，如高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、NE和MMP9，可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，并調(diào)節(jié)其他炎癥細(xì)胞。雖然一些研究已經(jīng)描述了NETs在免疫治療反應(yīng)中的作用，但NETosis發(fā)生的機(jī)制以及NETosis對(duì)腫瘤免疫治療的影響尚未完全了解。
  
  研究亮點(diǎn)
  
  本研究揭示了U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)oHSV感染的敏感性較高。與其他三種膠質(zhì)瘤細(xì)胞株相比，U87MG細(xì)胞的這種高度敏感性可能有幾個(gè)因素。首先，U87MG細(xì)胞可能表達(dá)了更高水平的細(xì)胞表面受體，有利于oHSV感染。這種增強(qiáng)的受體表達(dá)可能促進(jìn)病毒與這些細(xì)胞之間的更有效互動(dòng)，增加它們對(duì)感染的易感性。此外，U87MG細(xì)胞的免疫狀態(tài)可能比其他細(xì)胞株更有利于oHSV感染。這種免疫優(yōu)勢(shì)可能表現(xiàn)為較弱的免疫反應(yīng)，包括減少抗病毒防御機(jī)制，從而為病毒的繁殖和復(fù)制創(chuàng)造一個(gè)更寬松的環(huán)境。
  
  研究表明，抑制m6A可以減弱HSV病毒基因轉(zhuǎn)錄。結(jié)果表明，IGF2BP3的過度表達(dá)可以顯著增強(qiáng)oHSV的復(fù)制，這表明IGF2BP3引起的整體m6A水平上調(diào)可能是oHSV復(fù)制的原因。此外，盡管CSF3已被應(yīng)用于預(yù)防或治療癌癥患者的化療相關(guān)性中性粒細(xì)胞減少癥的支持性治療，但新興的研究已經(jīng)引起了對(duì)CSF3對(duì)髓系細(xì)胞的促腫瘤作用的關(guān)注。本研究表明，CSF3中和抗體可以顯著減少oHSV誘導(dǎo)的TME內(nèi)NETosis和腫瘤生存率。這一發(fā)現(xiàn)表明，全身服用CSF3和瘤內(nèi)注射攜帶CSF3中和抗體的oHSV可能是一種增強(qiáng)oHSV的抗癌活性的可行方法。
  
  抑制IGF2BP3誘導(dǎo)的CSF3分泌抑制NETosis并降低膠質(zhì)瘤生存期
  
  增強(qiáng)oHSV溶瘤活性的較佳策略理論上不僅可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，還可以促進(jìn)惡性腫瘤內(nèi)的病毒復(fù)制。研究表明，BET抑制劑通過顯著降低IGF2BP3誘導(dǎo)的NETosis，同時(shí)促進(jìn)BRD4與CDK9/RPB-1復(fù)合物到HSV基因啟動(dòng)子的招募，從而增強(qiáng)病毒復(fù)制，從而滿足了這一要求。研究表明，BRD4將CDK9/Rpb1復(fù)合物招募到啟動(dòng)子區(qū)域以促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，這與本研究結(jié)果一致。此外，BET抑制劑已被證明可以穿透血腦屏障(BBB)，這表明它們是促進(jìn)oHSV用于膠質(zhì)瘤治療的潛在候選增強(qiáng)劑。
  
  oHSV以IGF2BP3依賴的方式促進(jìn)NETosis和腫瘤存活
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究揭示了膠質(zhì)瘤進(jìn)展過程中NETosis的表觀遺傳機(jī)制，以及溶瘤病毒誘導(dǎo)的NETosis的特征。對(duì)NETosis的作用和機(jī)制的進(jìn)一步探索不僅可以擴(kuò)展我們目前對(duì)復(fù)雜微環(huán)境景觀的理解，而且可以為這種具有挑戰(zhàn)性的疾病的新治療方法鋪平道路。
  
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