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  浙江大學(xué)新研究：發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌潛在治療策略
  
  2024-01-08 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月5日，浙江大學(xué)楊波、何俏軍、朱虹共同通訊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在線發(fā)表題為“Josephin domain containing 2 (JOSD2) promotes lung cancer by inhibiting LKB1 (Liver kinase B1) activity”的研究論文，研究結(jié)果證明了JOSD2作為致癌基因在體外和體內(nèi)促進(jìn)NSCLC生長(zhǎng)中的作用。研究不僅確定了JOSD2是NSCLC中通過LKB1去泛素化抑制LKB1激酶活性的重要腫瘤促進(jìn)因子，而且還提供了一種潛在的治療策略，即用抑制劑靶向JOSD2來治療NSCLC患者。
  
  研究背景
  
  非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85％，是全球癌癥死亡的主要原因之一。如EGFR，ALK和MET抑制劑等激酶靶向治療常用于治療NSCLC患者。然而，只有約30％的NSCLC患者攜帶這些激酶的活化突變，因此對(duì)這些治療具有反應(yīng)性。因此，為了開發(fā)更有效的治療方法，對(duì)NSCLC的腫瘤發(fā)生機(jī)制需要進(jìn)一步了解。
  
  去泛素化酶（DUBs）作為潛在的治療靶點(diǎn)，引起了廣泛關(guān)注。去泛素化酶是一類具有明確定義催化位點(diǎn)的多樣化酶，在癌癥中經(jīng)常過度活化。然而，去泛素化酶促進(jìn)NSCLC腫瘤發(fā)生的作用機(jī)制尚不清楚，這阻礙了發(fā)現(xiàn)NSCLC治療的去泛素化酶抑制劑。因此，有必要對(duì)在NSCLC中具有重要致癌作用的去泛素化酶進(jìn)行深入研究，并進(jìn)一步闡明它們的腫瘤發(fā)生機(jī)制。
  
  JOSD2屬于Machado-Josephin結(jié)構(gòu)域含有蛋白酶（MJD）亞家族的去泛素化酶（DUBs），與其他三種半胱氨酸蛋白酶，Ataxin-3，Ataxin-3L和JOSD1一起，它們共享一個(gè)通用的催化Josephin結(jié)構(gòu)域。然而，目前對(duì)JOSD2在肺癌中的生物學(xué)功能和潛在機(jī)制的理解仍然很有限。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員通過癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)97個(gè)DUBs在NSCLC患者存活可能性中的貢獻(xiàn)進(jìn)行了全面分析，并發(fā)現(xiàn)JOSD2作為L(zhǎng)KB1的去泛素化酶起作用。進(jìn)一步的結(jié)果表明，JOSD2介導(dǎo)的去除LKB1賴氨酸殘基191、269和423上的K6連接多泛素化導(dǎo)致了NSCLC中LKB1-STRAD-MO25復(fù)合物完整性的破壞和LKB1激酶活性的抑制。此外，通過RNA干擾或藥物抑制劑顯著抑制了體外和體內(nèi)NSCLC的生長(zhǎng)。
  
  JOSD2通過調(diào)控LKB1促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的生長(zhǎng)
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究結(jié)果證明了JOSD2作為致癌基因在體外和體內(nèi)促進(jìn)NSCLC生長(zhǎng)中的作用。研究不僅確定了JOSD2是NSCLC中通過LKB1去泛素化抑制LKB1激酶活性的重要腫瘤促進(jìn)因子，而且還提供了一種潛在的治療策略，即用抑制劑靶向JOSD2來治療NSCLC患者。
  
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