Cell Stem Cell：腎臟類器官模型揭示多囊腎病治療新靶點
多囊腎病（PKD）是常見的遺傳性腎臟疾病之一，其特征是腎臟中形成充滿液體的囊腫。常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）和常染色體隱性多囊腎?。ˋRPKD）是多囊腎病常見的形式。大多數(shù)多囊腎病患者會在五六十歲時進展到終末期腎臟疾病，此時需要進行透析或腎移植。
目前，對于多囊腎病的治療選擇有限，托伐普坦是被FDA批準的藥物，可以減緩ADPKD患者的囊腫生長，但其不良反應和成本可能會減少其臨床使用。此外，由于獲取多囊腎病患者組織進行活檢存在限制，直接研究人類多囊腎病發(fā)病機制具有挑戰(zhàn)性。這些未解決的問題凸顯了開發(fā)新的實驗模型以揭示多囊腎病的新機制和治療方法的緊迫性。
2024年1月4日，新加坡南洋理工大學夏云、Foo Jia Nee和Altos Labs的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 作為共同通訊作者，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Kidney organoid models reveal cilium-autophagy metabolic axis as a therapeutic target for PKD both in vitro and in vivo 的研究論文。
該研究開發(fā)了體外和體內的多囊腎病腎臟類器官模型，并表現(xiàn)出腎小管損傷和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）異常上調，通過體內多囊腎病生長類器官模型揭示了纖毛-自噬代謝軸多囊腎病的治療新靶點，進而證明了一種FDA批準的自噬激活劑——米諾地爾（Minoxidil），可以有效地減輕體內多囊腎病腎臟內器官的囊腫形成。
這種體內多囊腎病腎臟類器官模型將增強我們發(fā)現(xiàn)多囊腎病新的疾病機制和驗證臨床轉化候選藥物的能力。
在過去幾年中，已經建立了基因編輯的人多能干細胞（hPSC）來源的腎臟類器官、多囊腎病患者細胞誘導的iPSC來源的腎臟類器官，以及成人組織來源的腎小管類器官，用來模擬人類多囊腎病。這些類器官模型能夠在體外產生管狀囊腫，是研究多囊腎病的有價值的工具。然而，大多數(shù)多囊腎病的體外類器官模型需要應激刺激或長期培養(yǎng)才能表現(xiàn)出囊腫形成。已有研究表明，將人多能干細胞（hPSC）來源的腎臟類器官植入免疫受損小鼠體內可以有效促進移植類器官的結構和功能成熟。然而，多囊腎病的腎臟類器官從未在活體組織中進行過研究。
近期的遺傳學研究揭示了與多囊腎病相關的多個基因。雖然多囊腎病的類器官模型易于進行遺傳操作，但很少有人探索使用類器官模型研究這些新發(fā)現(xiàn)的多囊類器官相關基因的發(fā)病機制的可行性。雖然攜帶不同遺傳病變的多囊腎病患者表現(xiàn)出不同的疾病表型，但揭示共同的發(fā)病途徑將為開發(fā)針對不同形式的多囊腎病的治療方法奠定基礎。
囊性腎是纖毛病常見的特征之一，然而，初級纖毛在人類PKD中的作用尚未完全了解，這可能是由于缺乏用于研究的實驗模型。使用動物模型和臨床樣本的研究表明，多囊腎病中存在多種代謝通路失調，包括糖酵解和自噬。雖然初級纖毛是自噬的重要調節(jié)器，但目前尚不清楚初級纖毛和自噬之間的串擾（crosstalk）是否在多囊腎病中失調。
為了回答這些問題，研究團隊生成了一系列攜帶不同致病基因的常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）和常染色體隱性多囊腎病（ARPKD）的腎臟類器官。這些多囊腎病腎臟類器官移植到免疫缺陷小鼠體內后，自發(fā)地發(fā)生了腎小管囊腫，表現(xiàn)為腎小管損傷和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的異常上調。在體外和體內，自噬的恢復足以保護多囊腎病腎臟類器官免受囊腫形成的影響。
單細胞分析揭示了囊腫形成過程中的多種代謝變化，包括細胞自噬缺陷。通過ATG5基因的過表達來激活自噬，能夠顯著抑制多囊腎病腎臟類器官的囊腫形成。此外，初級纖毛的消融也可以通過上調自噬來抑制囊腫形成。
通過使用自發(fā)性產生囊腫的多囊腎病腎臟類器官異種移植模型，證明了一種FDA批準的自噬激活劑——米諾地爾（Minoxidil），可以有效地減輕體內多囊腎病腎臟內器官的囊腫形成，因此可作為一種有前途的治療多囊腎病的候選藥物。
總的來說，該研究開發(fā)的體外和體內的多囊腎病腎臟類器官模型，將增強我們發(fā)現(xiàn)多囊腎病新的疾病機制和驗證臨床轉化候選藥物的能力。
新加坡南洋理工大學夏云課題組的劉萌、張超、龔喜明和張?zhí)駷檎撐墓餐髡撸录悠履涎罄砉ご髮W夏云、Foo Jia Nee和Altos Labs的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 為論文共同通訊作者。
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