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  浙江大學梁廷波團隊發(fā)現(xiàn)通過免疫化療“根除”胰腺癌的機制
  
  2024-01-15 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年1月4日，浙江大學梁廷波及白雪莉共同通訊在《Autophagy》在線發(fā)表題為“Targeting cancer-associated fibroblast autophagy renders pancreatic cancer eradicable with immunochemotherapy by inhibiting adaptive immune resistance”的研究論文，研究揭示了CAF自噬的抑制在免疫缺陷異種移植模型中抑制體內腫瘤發(fā)展。這種缺陷削弱了體外和體內抗腫瘤免疫和抗腫瘤效果，通過在免疫能力的小鼠模型中上調CD274/PDL1水平。
  
  研究背景
  
  眾所周知，胰腺導管腺癌（PDAC）對化療、靶向治療甚至免疫治療具有耐藥性，這主要是由于豐富的結締組織增生和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。因此，迫切需要確定新的治療方法來重塑TME，以改善這種疾病的預后。
  
  多個免疫檢查點（ICB）療法的臨床試驗已經(jīng)啟動，作為黑色素瘤、肺癌和腎癌的治療手段，并取得了令人鼓舞的臨床結果。然而，由于自適應免疫耐藥（AIR）的存在，預計平均有25%的實體瘤患者對ICB療法產(chǎn)生反應。基于CD274/PDL1表達和腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）（主要基于CD8+ T細胞），腫瘤可分為四類：CD274? TIL?（I型）；CD274+ TIL+（II型）；CD274? TIL+（III型）和CD274+ TIL?（IV型）。對于TIME類型I、III和IV的實體瘤患者觀察到抗CD274、抗PDCD1/CD279療法的差勁反應。由于胰腺癌存在大量增生和免疫抑制的TME，大多數(shù)胰腺癌屬于I型和IV型。因此，ICB療法迄今在PDAC中顯示出有限的有效性。從理論上講，一個有吸引力的策略是將TIME類型（I、III和IV）轉變?yōu)镮I型，使它們對胰腺癌的抗CD274、抗PDCD1/CD279療法產(chǎn)生敏感性。
  
  癌相關成纖維細胞（CAFs）在促進結締組織增生和免疫抑制 TME 中起著至關重要的作用，因此代表了癌癥的潛在治療靶點。自噬是一種多步調節(jié)機制，通過該機制將細胞物質輸送到溶酶體進行降解，并支持營養(yǎng)循環(huán)和代謝適應。在免疫微環(huán)境之外，CAF自噬對結締組織增生的影響已經(jīng)在前面進行了描述。然而，CAF自噬在免疫監(jiān)視和癌癥免疫治療中的作用仍然未知。
  
  研究結果
  
  本研究，我們報道了在PDAC中，CAF自噬在免疫調節(jié)和免疫治療中比腫瘤細胞本身的自噬起著更重要的作用。具體而言，CAF的遺傳和化學自噬抑制將TME的I型和IV型轉化為II型，因此在免疫功能正常的小鼠模型中增強ICB和吉西他濱治療的療效是有意義的。
  
  總之，我們的研究結果表明，CAF 自噬的缺失降低了 IL6 的產(chǎn)生水平，破壞了結締組織增生，并降低了胰腺癌細胞中 USP14 表達轉錄的水平。事實上，我們通過去除 K280 殘基處的 K63 連接泛素化，將 USP14 確定為上調 CD274 表達的翻譯后因子。在功能上，自噬缺陷的CAFs提高了抗PDCD1/CD279抗CD274和吉西他濱治療胰腺癌的免疫活性小鼠模型的療效（圖8）。
  
  圖8，胰腺癌中CAF自噬-IL6-USP14-CD274信號通路的預測模型。研究人員提出了一個示意圖模型來說明CAF自噬如何調控胰腺癌中的腫瘤免疫監(jiān)視和結締組織增生TME。因此，靶向CAF自噬提高了胰腺癌免疫化療的療效。
  
  研究結論
  
  綜上所述，我們揭開了一個關于胰腺癌的有趣而創(chuàng)新的故事：CAFs的激活通過自食增強物理屏障，阻斷抗腫瘤藥物和免疫細胞的浸潤，使腫瘤高度泛素化，導致胰腺癌CD274的“靶點缺失”，進一步形成胰腺癌的免疫沙漠，避免被CD8+T細胞殺死。簡而言之，吃CAFs的自身是為了不被腫瘤細胞吃掉。因此，破壞CAFs的“自我犧牲”為進一步的臨床試驗鋪平了道路，以評估其對PDAC患者的臨床影響。
  
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