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  北大腫瘤醫(yī)院發(fā)文揭示與PD-1協(xié)同抗癌的聯(lián)合治療方案
  
  2024-01-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授和張小田教授共同通訊在柳葉刀子刊《EClinicalMedicine》（IF：15.1）在線發(fā)表了一項(xiàng)名為“Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial”的多中心隊(duì)列研究，研究結(jié)果表明，RC48聯(lián)合特瑞普利單抗具有可控的安全性，并且在HER2陽性和低HER2表達(dá)G/GEJ的預(yù)處理患者中顯示出令人鼓舞的療效。我們的 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持未來進(jìn)一步研究 HER2 靶向 ADC 聯(lián)合免疫療法治療表達(dá) HER2 的 G/GEJ 癌癥和泛癌治療。
  
  研究背景
  
  據(jù)估計(jì)，15-20% 的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）存在人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 （HER2）的過表達(dá)或擴(kuò)增。二十年來，曲妥珠單抗是該人群可用的 HER2 靶向藥物。直到近期，曲妥珠單抗 deruxtecan（T-Dxd）、disitamab vedotin（RC48）和 ARX788 等新型抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）的開發(fā)徹底改變了 HER2 陽性 G/GEJ 癌癥的治療格局。隨著美國和日本批準(zhǔn)T-Dxd用于治療HER2陽性晚期G/GEJ癌癥患者，以及RC48在中國用于HER2免疫組化（IHC）2+/3+患者的監(jiān)管批準(zhǔn)，G/GEJ癌癥患者的生存率近期有所提高。盡管 HER2 靶向 ADC 取得了成功，但治療 HER2 陽性胃癌（GC）患者的挑戰(zhàn)仍然存在，因?yàn)橹挥幸徊糠只颊呖梢詮?ADC 單藥治療中受益，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）從 24.8% 到 43.0% 不等，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.1-5.6 個(gè)月。
  
  此外，抗HER2 ADC藥物的廣泛使用受到顯著毒性的限制，包括劑量限制性毒性（DLT），如骨髓抑制，這些毒性通常由提供相同細(xì)胞毒性有效載荷的不同ADC共享，以及場(chǎng)外、靶向毒性。例如，間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎被認(rèn)為是與 T-Dxd 相關(guān)的特別關(guān)注的不良事件（AE）之一，在 DESTINY-Gastric 01 試驗(yàn)中觀察到 10% 的患者，嚴(yán)重的 ILD 可能危及生命。這兩種不良事件都將導(dǎo)致抗HER2 ADC的劑量調(diào)整、劑量延遲或治療停止。因此，在治療晚期HER2過表達(dá)GC時(shí)，迫切需要研究可能與ADCs協(xié)同作用的合理聯(lián)合藥物，以增強(qiáng)其臨床療效而不增加毒性。
  
  研究結(jié)果
  
  這項(xiàng) I 期研究是一個(gè)在臨床試驗(yàn)中證實(shí) HER2 靶向 ADC 和阻斷 PD-1 在 G/GEJ 癌癥中的協(xié)同作用的研究，我們的研究結(jié)果表明，在 RC48 中加入特瑞普利單抗可顯著改善部分患者的療效。
  
  在療效分析中，接受RP2D治療的G/GEJ癌患者確認(rèn)的ORR達(dá)到50%，與RC48單藥治療相比，具有臨床意義的改善。一方面，我們需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，超過一半的G/GEJ癌患者只接受了一線治療，與歷史數(shù)據(jù)相比，這可能導(dǎo)致ORR更高。另一方面，我們觀察到的協(xié)同功效與之前報(bào)道的涉及其他抗 HER2 療法和 PD-1 抑制劑的幾項(xiàng)研究一致。從機(jī)制上講，HER2 陽性 G/GEJ 癌癥是一種獨(dú)特的腫瘤亞型，與 HER2 陰性 G/GEJ 癌癥相比，其特征是具有相對(duì)活躍的免疫微環(huán)境。我們推測(cè)，ADC與免疫療法聯(lián)合使用的益處被認(rèn)為取決于先前存在的免疫力。這可以解釋為什么在我們的研究和之前關(guān)于 T-DM1 的報(bào)告中，與抗 HER2 ADC 單藥治療相比，添加 PD-1 抑制劑對(duì) HER2 陽性乳腺癌沒有觀察到明顯的益處。
  
  這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)表明，低 HER2 表達(dá)的 G/GEJ 癌癥患者也達(dá)到了 46% 的 ORR，與目前針對(duì)該人群的治療方案相比，這是非常令人鼓舞的。從機(jī)制上講，RC48 含有新型人源化抗 HER2 抗體 hertuzumab，通過可切割接頭與單甲基 auristatin E （MMAE）偶聯(lián)。與曲妥珠單抗相比，赫妥珠單抗對(duì)HER2具有更高的親和力。RC48的旁觀者效應(yīng)已在積累的數(shù)據(jù)中得到證明，包括臨床前模型和臨床研究。因此，因此，HER2 IHC 2+/ISH- 和 HER2 IHC 1+ 患者從這種聯(lián)合療法中獲益是合理的。此外，大多數(shù)HER2低表達(dá)患者既往未接受過抗HER2治療，也可能在一定程度上影響療效。另外，療效結(jié)果可能受到其他因素的影響，包括腫瘤異質(zhì)性、HER2 表達(dá)隨時(shí)間的變化以及 HER2 IHC 狀態(tài)的局部和中央評(píng)估之間的差異。需要進(jìn)一步的再活檢和中心實(shí)驗(yàn)室評(píng)估研究，以確認(rèn)有益人群。
  
  除了 G/GEJ 癌癥和乳腺癌外，ADC 藥物還對(duì)多種其他 HER2 相關(guān)癌癥有益。在我們目前的研究中，在多種表達(dá) HER2 的腫瘤類型（包括唾液腺癌、子宮內(nèi)膜癌和膽管癌）中也觀察到有意義和持久的臨床反應(yīng)（包括 CR、PR 和 SD 超過 6 個(gè)月）。抗 HER2 療法代表了這些腫瘤的一小部分亞組的治療選擇。隨著分子分型時(shí)代的到來，我們認(rèn)為這種聯(lián)合治療方案具有巨大的治療腫瘤潛力?；谠摲耗[瘤隊(duì)列的初步有希望的療效，研究方案已被修改，并且正在繼續(xù)招募其他實(shí)體瘤患者，包括膽管癌和非小細(xì)胞肺癌。
  
  意義和前景
  
  據(jù)我們所知，我們的研究是一個(gè)研究使用HER2靶向ADC和PD-1抑制劑治療HER2表達(dá)的晚期胃癌和其他癌癥的臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，我們研究了該組合的兩種劑量水平，RC48 2.0 mg/kg 或 2.5 mg/kg 加特瑞普利單抗 3.0 mg/kg，q2w。我們發(fā)現(xiàn)兩種劑量水平都是可耐受的，較高的劑量引起更高的反應(yīng)。因此，RC48 2.5 mg/kg 加特瑞普利單抗 3.0 mg/kg 被宣布為 RP2D（二期推薦劑量）。與RC48單藥治療的歷史數(shù)據(jù)相比，接受該聯(lián)合治療的患者的ORR和OS有臨床意義的改善，并且該聯(lián)合方案沒有記錄到更多的不良事件。低 HER2 表達(dá)胃癌的患者與 HER2 陽性胃癌患者獲得同等益處。探索性分析表明，PD-L1 CPS≥1 胃癌患者比 CPS<1 患者從 RC48 聯(lián)合特瑞普利單抗中獲益更多。
  
  目前，HER2靶向ADC單藥治療的療效有限，毒性明顯。曲妥珠單抗后進(jìn)展的 HER2 陽性胃癌患者存在未滿足的治療需求，此外，對(duì)于低 HER2 表達(dá)的患者，也沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法。我們的臨床試驗(yàn)證明了初步的臨床意義緩解率和令人印象深刻的緩解持續(xù)時(shí)間，表明 HER2 靶向 ADC 和 PD-1 抑制劑之間存在潛在的協(xié)同作用。鑒于這些數(shù)據(jù)，HER2靶向ADC和PD-1抑制劑與其他藥物（包括化療或抗VEGF藥物）聯(lián)合使用的潛在作用值得進(jìn)一步研究未來在表達(dá)HER2的G/GEJ癌癥和其他癌癥患者中。
  
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