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  科學(xué)家找到白血病全新遺傳致病因子！
  
  2024-01-16 來源：中國科學(xué)報(bào)
  
  白血病是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，俗稱“血癌”。白血病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中包括家族遺傳因素、化學(xué)因素、物理因素、病毒感染等，探索白血病的發(fā)病機(jī)制，有助于為白血病早篩和干預(yù)帶來新策略。
  
  北京時(shí)間1月12日晚23時(shí)，深圳理工大學(xué)（籌）藥學(xué)院教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所癌癥免疫研究中心趙佳偉聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬波士頓兒童醫(yī)院杰出副教授、麻省理工學(xué)院布羅德研究所研究員Vijay Sankaran團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》發(fā)表新研究。研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用英國生物樣本數(shù)據(jù)庫（UK Biobank），對超46萬個(gè)病人樣本進(jìn)行了遺傳學(xué)分析，找到了一個(gè)全新的髓系惡性血液腫瘤家族致病風(fēng)險(xiǎn)因子，有望為潛在的早發(fā)性白血病早期篩查與干預(yù)提供新思路。
  
  “這項(xiàng)工作確定了一種新的基因——CTR9，該基因攜帶遺傳突變，使血液腫瘤易感性增加10倍，同時(shí)我們也定義了這種情況是如何發(fā)生的。這些發(fā)現(xiàn)是很重要的，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)了關(guān)于這一基因的調(diào)控機(jī)制，可以使血液腫瘤預(yù)防成為可能?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡遃ijay Sankaran說道。
  
  “后裔射日”的故事寓意CTR9的部分丟失可以有效提高人造血干細(xì)胞的數(shù)量，但其基本的生物學(xué)功能需要它存在于細(xì)胞中以保持細(xì)胞功能賈月萌供圖
  
  該研究中，深理工藥學(xué)院教授、深圳先進(jìn)院醫(yī)藥所癌癥免疫研究中心趙佳偉、原哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后Liam Cato為本文共同作者，趙佳偉、Vijay Sankaran為本文共同通訊作者。
  
  “年輕”的癌癥
  
  與其他大多數(shù)惡性腫瘤不同，白血病是一種“年輕”的惡性腫瘤，平均發(fā)病年齡與其他實(shí)體惡性腫瘤相比顯著偏低。根據(jù)《國家兒童腫瘤監(jiān)測年報(bào)（2022）》數(shù)據(jù)顯示，白血病仍是兒童高發(fā)腫瘤。
  
  急性白血病具有發(fā)病急、致死率高、難以完全治愈等特點(diǎn)。隨著白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)無限制增和積聚，會(huì)逐漸影響正常的骨髓造血功能，使紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等無法正常產(chǎn)生和發(fā)揮作用，從而引起發(fā)熱、感染、出血、貧血等一系列癥狀，導(dǎo)致多器官功能障礙，甚至死亡。
  
  “目前，治愈白血病的方式高度依賴于健康造血干細(xì)胞的移植，而非親屬間的造血干細(xì)胞配型通常需要經(jīng)歷非常漫長的等待，耽誤了病人有效的治療時(shí)間?！壁w佳偉介紹。
  
  對此，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)設(shè)想，一些先天性的家族可遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子可能在白血病發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。“盡管近幾十年來，科學(xué)家們對白血病等血液腫瘤的發(fā)生和相關(guān)致病機(jī)理已有了較為完整的研究，但對血液腫瘤中遺傳因素作用的理解仍十分有限?！壁w佳偉說。
  
  高通量測序技術(shù)的發(fā)展和完善，為種群遺傳學(xué)研究帶來更多可能性。2020年底，趙佳偉等人運(yùn)用英國生物樣本數(shù)據(jù)庫（UK Biobank），對超46萬個(gè)病人的全基因組遺傳信息進(jìn)行分析，并從中找到與家族關(guān)聯(lián)性很高的可遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了一個(gè)此前尚未被報(bào)道的、可以顯著提升髓系白血病發(fā)病率的基因——CTR9。
  
  解碼46萬個(gè)樣本，找到全新遺傳致病因子
  
  想要在超46萬個(gè)病人樣本中，發(fā)現(xiàn)全新的白血病遺傳致病因子，并非易事。人的基因組包括了超30億個(gè)堿基對，將近三萬個(gè)基因，而要在龐大的基因組中找到基因突變體更猶如“大海撈針”。
  
  “整個(gè)研究過程，可以分為尋找和驗(yàn)證兩個(gè)重要步驟。一是找到相關(guān)的基因突變體，二是驗(yàn)證該突變體會(huì)導(dǎo)致白血病發(fā)生?！?/span>
  
  “提出設(shè)想后，我們首先要解決的就是statistical power（統(tǒng)計(jì)功效）的問題，驗(yàn)證在統(tǒng)計(jì)學(xué)上能否承載如此大樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)?！壁w佳偉介紹，在解決了統(tǒng)計(jì)學(xué)方面難題后，研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組測序找到的罕見突變體進(jìn)行了罕見突變體相關(guān)聯(lián)研究，鎖定了髓系惡性血液腫瘤易感性的重要家族風(fēng)險(xiǎn)因素——CTR9突變體。
  
  造血干細(xì)胞的擴(kuò)增是白血病的初期表現(xiàn)，在過度擴(kuò)增后，部分造血干細(xì)胞可能會(huì)逐漸失去自我調(diào)控和分化成正常血細(xì)胞的能力。研究團(tuán)隊(duì)利用人源造血干細(xì)胞并以免疫缺陷小鼠為模型，驗(yàn)證了這一風(fēng)險(xiǎn)因子對造血干細(xì)胞的影響，循序漸進(jìn)地解開了這一高風(fēng)險(xiǎn)致病因子導(dǎo)致白血病的生物學(xué)機(jī)制。
  
  在后續(xù)兩年多的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)且僅當(dāng)CTR9部分缺失時(shí)，人長期和短期造血干細(xì)胞具有顯著性的擴(kuò)增，當(dāng)CTR9完全缺失時(shí)，造血干細(xì)胞無法長期維持穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，相比其他較為常見的遺傳因素，該基因突變體的白血病易感性增加了10倍。
  
  另外，融合基因是白血病診斷分型、預(yù)后分層、靶向治療及微小殘留病監(jiān)測的主要指標(biāo)，目前已有數(shù)百種融合基因被納入世界衛(wèi)生組織白血病診斷分類標(biāo)準(zhǔn)中?！澳芤鸢籽〉奶禺愋匀诤匣蛴泻芏啵覀儼l(fā)現(xiàn)的這一CTR9基因突變體正屬于能夠?qū)︱?qū)動(dòng)白血病發(fā)生的一類融合基因產(chǎn)生影響的基因?！壁w佳偉說道。
  
  “該項(xiàng)工作具有高度性，研究團(tuán)隊(duì)利用了一系列令人印象深刻的尖端基因組、表觀基因組技的新穎技術(shù)及嚴(yán)格的分子生物學(xué)分析來剖析這一全新致病因子在人類造血干細(xì)胞的自我更新調(diào)節(jié)和白血病易感性中的功能?！?審稿人對該成果評價(jià)道。
  
  探索白血病早篩策略
  
  對所有疾病來說，預(yù)防比治療更重要，這在惡性血液腫瘤這類致死率極高的疾病中更為關(guān)鍵。提升診斷水平無疑是有效對抗癌癥的核心所在。
  
  這項(xiàng)研究開創(chuàng)性地揭露了一個(gè)尚未被報(bào)道的可以顯著影響白血病發(fā)生率的家族性遺傳因子，通過對這一風(fēng)險(xiǎn)因子的早期篩查，有望為潛在的白血病高風(fēng)險(xiǎn)者提前進(jìn)行針對性的干預(yù)。
  
  另一位審稿人在評價(jià)中指出，“這是一項(xiàng)非常有趣的研究，其臨床意義和分子機(jī)制都具有廣泛的吸引力。”
  
  “遺傳學(xué)是復(fù)雜且難以預(yù)測的，人種的差異性對某些疾病的影響可能遠(yuǎn)超我們的想象。在基于高通量測序技術(shù)下的種群遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，我國與發(fā)達(dá)國家仍存在一定差距，我國在病人遺傳信息儲備量方面存在嚴(yán)重不足?！壁w佳偉說道。
  
  趙佳偉表示，依托在國外的科研平臺開展了較好的工作基礎(chǔ)，未來將進(jìn)一步深入探究造血干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)機(jī)制，以及造血干細(xì)胞向白血病轉(zhuǎn)化機(jī)制方面深入探究，為白血病治療策略帶來更多思路。同時(shí)，探索建立專屬于中國的種群遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫，更有助于找到適合我國病人的治療靶點(diǎn)，并探索出專屬于中國人的藥物開發(fā)途徑。
  
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