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  廈門大學(xué)發(fā)現(xiàn)血管病靶向治療新策略
  
  2024-01-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月17日，廈門大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“NMDARs activation regulates endothelial ferroptosis via the PP2A-AMPK-HMGB1 axis”的研究論文，本文中，研究人員證明了NMDAR通過PP2A-AMPK-HMGB1途徑調(diào)控鐵死亡在內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的新作用。
  
  研究背景
  
  血管內(nèi)皮細(xì)胞(VECs)位于富氧的血管環(huán)境中，通過調(diào)節(jié)血管舒張、收縮、生長(zhǎng)抑制和生長(zhǎng)促進(jìn)的平衡以及抗炎或促炎作用，對(duì)支持血管的結(jié)構(gòu)和生物功能、維持血管張力至關(guān)重要。VEC功能障礙可能導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和血栓閉塞性脈管炎等心血管疾病，這些疾病與心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。與動(dòng)脈硬化不同，內(nèi)皮功能障礙也可以逆轉(zhuǎn)。因此，應(yīng)早期預(yù)防和治療，以預(yù)防血管疾病。鐵死亡是一種新型的調(diào)控細(xì)胞死亡，于2012年被首次報(bào)道。它是一種鐵依賴的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，在生化上與其他形式的細(xì)胞死亡，如壞死、凋亡和焦亡不同。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞鐵死亡的增加進(jìn)一步加劇了許多疾病的功能損傷，如缺血性疾病、腫瘤和組織損傷，包括創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)退行性疾病、葉酸誘導(dǎo)的腎損傷和CAD。然而，在NMDAR激活條件下，鐵死亡在內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管功能障礙中的作用尚未被探討。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)L-谷氨酸(GLU)或NMDA激活NMDAR通過增加鐵含量、MDA和PTGS2的表達(dá)來促進(jìn)鐵死亡，并降低GPX4的表達(dá)，這被鐵死亡抑制劑Fer-1、Lip-1或DFO逆轉(zhuǎn)。PP2A-AMPK-HMGB1通路是與NMDAR激活誘導(dǎo)的鐵死亡相關(guān)的主要通路，這通過PP2A抑制劑LB-100、AMPK激活劑AICAR或HMGB1 siRNA得到驗(yàn)證。NMDAR在鐵死亡中的作用通過鐵死亡激活劑Erastin或RSL3得到驗(yàn)證，這被NMDAR抑制劑MK-801抵消。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MK-801、LB-100、AICAR、MK-801和GLY逆轉(zhuǎn)了NMDA或GLU誘導(dǎo)的鐵死亡，證實(shí)了PP2A-AMPK-HMGB1通路參與了NMDAR激活誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮鐵死亡。本研究證明了NMDAR通過PP2A-AMPK-HMGB1通路調(diào)節(jié)鐵死亡在內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用。
  
  鐵死亡參與NMDAR激活介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷
  
  另外，已有報(bào)道指出，PP2A/AMPK通路參與了鐵死亡。AMPK調(diào)節(jié)代謝、線粒體穩(wěn)態(tài)和自噬。當(dāng)葡萄糖缺失時(shí)，它被激活，開啟了針對(duì)鐵死亡的能量應(yīng)激保護(hù)程序，涉及多不飽和脂肪酸的生物合成受損，這對(duì)于脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的鐵死亡至關(guān)重要。本研究通過PP2A/AMPK/HMGB1通路激活NMDAR，發(fā)現(xiàn)了AMPK在鐵死亡中的一個(gè)新作用。研究人員證明，在NMDAR激活后，通過去磷酸化PP2Ac上的Tyr307位點(diǎn)來激活PP2A，并進(jìn)一步去磷酸化AMPK以增加HMGB1表達(dá)誘導(dǎo)HUVECs的鐵死亡。
  
  研究結(jié)論
  
  鐵死亡是血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)生機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡有關(guān)，但具體機(jī)制不同，AMPK信號(hào)通路在一定程度上介導(dǎo)了鐵死亡過程。本研究證實(shí)NMDA和GLU激活PP2A，抑制AMPK，進(jìn)而促進(jìn)HMGB1，介導(dǎo)鐵死亡。本研究探討了NMDAR激活誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡的機(jī)制，并對(duì)部分結(jié)論進(jìn)行了體內(nèi)驗(yàn)證，旨在為血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡的治療提供新的視角，為開發(fā)新的抗血管內(nèi)皮鐵死亡藥物提供具體的理論基礎(chǔ)和思路。
  
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