科研人員大規(guī)模揭示小細胞肺癌蛋白組學(xué)圖譜
小細胞肺癌約占肺癌總數(shù)的15%，惡性程度高，難以通過基因突變信息獲得有效靶點和分子分型，導(dǎo)致其治療手段單一，患者總生存率一直止步不前。1月5日記者獲悉，我國科研人員在國際上大規(guī)模表征小細胞肺癌的蛋白組學(xué)圖譜，為小細胞肺癌個性化治療帶來福音。
該研究由同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授團隊，中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員團隊，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究員團隊、高大明研究員團隊合作完成。相關(guān)論文在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》，是我國學(xué)者2024年在《細胞》上的開篇之作。
肺癌是全球癌癥致死的首位原因，小細胞肺癌是所有肺癌亞型中惡性程度較高、預(yù)后較差的亞型，5年生存率僅為5%。分子表征與組學(xué)研究的不足極大地限制了小細胞肺癌的基礎(chǔ)和臨床進展，迄今為止，僅有少量針對小細胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報道。蛋白質(zhì)是生命功能的執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點，目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對小細胞肺癌的系統(tǒng)研究?！叭嫦到y(tǒng)地表征小細胞肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，將有利于深入理解小細胞肺癌的病理機制，對于實現(xiàn)更精準的小細胞肺癌分子分型和個性化治療具有重要意義?！睆堸i說。
該研究對112例小細胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進行了蛋白基因組學(xué)分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了小細胞肺癌的分子特征，為小細胞肺癌的發(fā)生發(fā)展機制、預(yù)后監(jiān)測、分子分型和個性化治療策略提供了新思路。
研究人員通過對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標志物，發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過免疫組化實驗在獨立隊列臨床樣本中得到驗證。機制研究表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控cell-junction相關(guān)基因表達促進小細胞肺癌的細胞遷移。
通過系統(tǒng)分析小細胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，研究人員發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細胞浸潤水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細胞肺癌臨床試驗患者腫瘤樣本中，證實了ZFHX3突變患者具有更好的治療響應(yīng)，提示ZFHX3突變或可作為小細胞肺癌免疫治療受益的生物標志物。
研究人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)將小細胞肺癌分為四個亞型，系統(tǒng)表征了各亞型獨特的分子特征并提出了潛在治療策略。這些分子分型指導(dǎo)的特異性治療策略通過患者樣本來源腫瘤的小鼠移植瘤模型和人小細胞肺癌細胞系來源的小鼠移植瘤模型得以驗證。
研究成果圖。受訪對象供圖
該研究是國際上大規(guī)模對小細胞肺癌臨床隊列開展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，這些研究成果為小細胞肺癌的病理機制解析、預(yù)后檢測、分子分型及個性化治療提供了理論依據(jù)，同時產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細胞肺癌基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，推動小細胞肺癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。
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