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  華中科技大學(xué)：闡明預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤預(yù)后具體機(jī)制揭示治療新靶點(diǎn)
  
  2024-01-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月23日，華中科技大學(xué)楊坤禹研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“Stabilization of KPNB1 by deubiquitinase USP7 promotes glioblastoma progression through the YBX1-NLGN3 axis”。本研究在GBM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種新的可靶向USP7/Kpnb1/Ybx1/Nlgn3信號(hào)軸。
  
  研究背景
  
  GBM是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，約占所有膠質(zhì)瘤的57%，占所有原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的48%。GBM的特點(diǎn)是侵襲性和快速的細(xì)胞增殖和彌漫性腫瘤形態(tài)。GBM是一種高度惡性膠質(zhì)瘤，由于其獨(dú)特而關(guān)鍵的位置，預(yù)后非常差。目前，GBM的主要治療方式包括手術(shù)、放療和化療。GBM的治療是盡可能安全的手術(shù)切除;然而，其長(zhǎng)期療效有限，并可能對(duì)周圍正常腦組織造成創(chuàng)傷。單純手術(shù)切除后患者的中位生存時(shí)間約為3個(gè)月，術(shù)后放療可將中位生存時(shí)間提高至8個(gè)月。術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺可進(jìn)一步提高中位生存期。然而，由于GBM的惡性程度高，膠質(zhì)瘤細(xì)胞容易產(chǎn)生治療耐藥性，患者的中位生存時(shí)間仍然很低，現(xiàn)有的治療方式導(dǎo)致患者的平均生存時(shí)間僅為15個(gè)月或更少。因此，探索膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制，為膠質(zhì)瘤患者開發(fā)新的治療方法具有重要意義。
  
  突破性進(jìn)展
  
  在本研究中，研究人員揭示了KPNB1在GBM細(xì)胞中的一種新的調(diào)控機(jī)制。研究人員闡明了KPNB1作為預(yù)測(cè)GBM預(yù)后的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)的下游具體機(jī)制。GBM中KPNB1的高表達(dá)可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和遷移，增強(qiáng)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí)，KPNB1的敲低也促進(jìn)了TMZ的敏感性。
  
  研究人員確定了KPNB1調(diào)控GBM進(jìn)展的分子機(jī)制。接下來，研究人員在U87MG和U251MG細(xì)胞系中敲低KPNB1，同時(shí)抑制USP7的表達(dá)。通過Western blotting驗(yàn)證敲低效果，研究人員發(fā)現(xiàn)聯(lián)合敲低KPNB1-USP7比單獨(dú)敲低NLGN3蛋白表達(dá)取得了更大的效果。而YBX1蛋白表達(dá)水平無明顯變化。集落形成實(shí)驗(yàn)和CCK8實(shí)驗(yàn)均表明，聯(lián)合敲低組的細(xì)胞增殖能力較單獨(dú)敲低組進(jìn)一步受到抑制，聯(lián)合敲低的腫瘤抑制作用在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明USP7通過穩(wěn)定KPNB1的表達(dá)來調(diào)節(jié)NLGN3的表達(dá)，而這一作用是通過YBX1的核轉(zhuǎn)位間接調(diào)節(jié)?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3軸在GBM中積極調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展。
  
  USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3軸促進(jìn)GBM的腫瘤發(fā)生
  
  本研究闡明了KPNB1通過YBX1-NLGN3軸促進(jìn)膠質(zhì)瘤進(jìn)展，而USP7穩(wěn)定其高表達(dá)，這可能為GBM提供新的治療靶點(diǎn)。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究發(fā)現(xiàn)，KPNB1在GBM中高表達(dá)，并與不良的臨床預(yù)后相關(guān)。此外，KPNB1可以調(diào)節(jié)YBX1的核轉(zhuǎn)位。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序表明，KPNB1可以調(diào)節(jié)NLGN3的表達(dá)，NLGN3此前已被報(bào)道為一種突觸后膜蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)，是膠質(zhì)瘤進(jìn)展的關(guān)鍵。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1與NLGN3的啟動(dòng)子區(qū)域呈現(xiàn)出一個(gè)結(jié)合峰，這種結(jié)合受到KPNB1的調(diào)節(jié)。此外，研究人員還表明USP7可以通過去泛素化穩(wěn)定KPNB1的表達(dá)，而USP7抑制劑P5091可以抑制這種去泛素化。綜上所述，本研究結(jié)果確定USP7/KPNB1/YBX1/NLGN3軸是GBM進(jìn)展的調(diào)節(jié)因子，并為GBM的臨床治療提供了新的見解。
  
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