何璐薇/林謀斌團隊發(fā)現(xiàn)結直腸癌潛在腫瘤微環(huán)境標志物和治療新靶點
1月24日，同濟大學何璐薇/林謀斌研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Collagen I-induced VCAN/ERK signaling and PARP1/ZEB1-mediated metastasis facilitate OSBPL2 defect to promote colorectal cancer progression” 的研究論文，研究結果表明，Collagen i誘導的OSBPL2缺失通過VCAN介導的ERK信號通路和PARP1/ZEB1軸加劇CRC的進展。這表明SCH772984和AG14361對OSBPL2Low CRC是相互關聯(lián)的治療方法，這有助于進一步開發(fā)靶向CRC治療。
研究背景
(OSBP)相關蛋白(ORPs)是脂質轉移蛋白，在相鄰膜之間交換磷脂酰肌醇4-磷酸和膽固醇。它們控制細胞信號和囊泡運輸。膽固醇的流入和合成增加，以及流出減少，改變了腫瘤微環(huán)境(TME)。此外，這些變化改變了對化療和放療的敏感性，并促進轉移。腫瘤細胞外基質(ECM)是TME的核心組成部分。ECM重塑影響癌細胞信號傳導、增殖和轉移。ECM的成分包括兩大類，即膠原和糖蛋白。Collagen I在浸潤性生長的大腸癌中高表達。Versican是一種硫酸軟骨素蛋白多糖，也與惡性轉化和腫瘤進展有關。因此，Collagen I和Versican是潛在的TME標志物和CRC治療靶點。
研究進展
本文表明，OSBPL2(ORP2)預測轉移性CRC的良好預后。OSBPL2缺陷促進Collagen I誘導的CRC細胞生長、黏著斑、遷移和侵襲，但在沒有ECM的情況下阻礙CRC細胞增殖。OSBPL2在CRC細胞生長中通過VCAN/AREG/EREG軸調節(jié)ERK信號，并通過PARP1修飾EMT。重要的是，OSBPL2抑制結直腸腫瘤生長和遠處轉移，而SCH772984和AG14361阻斷了這種作用。
OSBPL2在CRC中的功能示意圖
研究人員發(fā)現(xiàn)OSBPL2通過抑制FAK在Y397位點的自磷酸化來減輕Collagen I誘導的局部黏附，而Y397位點與SRC家族激酶結合。FAK通過SRC/ERK、JNK或PI3K/AKT信號通路調節(jié)細胞周期蛋白cyclin D的表達或凋亡，從而影響細胞存活和腫瘤生長。FAK在轉移性CRC中高表達，并受脂質調節(jié)。雖然OSBPL2在沒有ECM的情況下加速CRC細胞增殖，但局部黏附和FAK信號通路的減少導致了在Collagen I豐富的TME中OSBPL2 OE細胞源性結直腸腫瘤生長的穩(wěn)定性下降。此外，肌動蛋白細胞骨架的局部黏附重塑與失巢凋亡和侵襲有關。因此，OSBPL2減輕Collagen I誘導的局部黏附，從而減少侵襲足的形成。同時靶向OSBPL2和FAK可能是CRC的一種有效的聯(lián)合治療。然而，需要進一步的研究來驗證這一假設。
在本研究中，VCAN/AREG/EREG軸協(xié)同調節(jié)OSBPL2表達下降誘導的ERK信號。AREG和EREG在左側CRC中的表達高于右側CRC，并且對抗EGFR治療更敏感。另外，在本研究中，研究人員僅使用ERK抑制劑SCH772984抑制了來自OSBPL2Low CRC細胞的腫瘤生長。然而，聯(lián)合抑制ECM基因、VCAN和ERK信號可能更有效地防止OSBPL2缺失誘導的大腸癌生長。
研究人員闡明了CRC轉移中OSBPL2和PARP1表達之間的相關性。研究表明，OSBPL2缺陷可以改善CRC對PARP1抑制劑的敏感性，而PARP1抑制劑AG14361可以消除由OSBPL2缺陷引起的轉移。
研究結論
簡言之，本研究表明OSBPL2缺陷與ECM膠原I協(xié)同作用，通過兩個獨立的途徑促進結直腸腫瘤生長和轉移，并為使用ERK和PARP1抑制劑治療OSBPL2Low CRC提供了治療基礎。
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