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  北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)“高效”腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療策略
  
  2024-01-26 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室呂萬(wàn)良教授團(tuán)隊(duì)在著名學(xué)術(shù)期刊《Bioactive Materials》在線發(fā)表了題為“Gene engineered exosome reverses T cell exhaustion in cancer immunotherapy”的研究論文，研究針對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療中免疫耗竭與免疫逃逸的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)基因工程技術(shù)，重組構(gòu)建了一種新型基因工程化PD1蛋白外泌體制劑，同時(shí)包載免疫佐劑咪喹莫特，以增強(qiáng)腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷治療效應(yīng)。
  
  研究背景
  
  免疫檢查點(diǎn)療法通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)抗癌免疫應(yīng)答，取得了重要的臨床進(jìn)展，為抗癌提供了新的武器。雖然免疫檢查點(diǎn)治療已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，但患者已經(jīng)取得了持久的臨床獲益，一些患者取得了長(zhǎng)期緩解，癌癥臨床癥狀多年未復(fù)發(fā)。目前開(kāi)發(fā)的免疫檢查點(diǎn)治療策略包括抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）、攔截CD47信號(hào)通路、阻斷程序性死亡-1/程序性死亡配體1（PD1/PDL1）通路等。其中，PD1/PDL1通路已經(jīng)證明了一種具有里程碑意義的策略，通過(guò)該策略，癌細(xì)胞可以在大約30%的各類癌癥患者中消除，如黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌。
  
  然而，由于靶向腫瘤相關(guān)抗原的喪失、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的低效成熟以及細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)不良，超過(guò)一半的癌癥患者對(duì) PD1/PDL1 治療沒(méi)有反應(yīng)。因此，如何提高PD1/PDL1治療的反應(yīng)性，既是一個(gè)亟待解決的重要科學(xué)問(wèn)題，也是一個(gè)亟待解決的臨床關(guān)鍵問(wèn)題。
  
  研究結(jié)果
  
  鑒于外泌體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，我們對(duì)供體人胚胎腎HEK 293T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，穩(wěn)定表達(dá)小鼠PD1，并在體外產(chǎn)生基因重組工程PD1外泌體（PD1 Exo）。然后，我們將外泌體應(yīng)用于癌細(xì)胞，通過(guò)阻斷PDL1來(lái)恢復(fù)耗盡的CD8 T細(xì)胞。此外，PD1 Exo還可以攜帶和運(yùn)輸toll樣受體7激動(dòng)劑咪喹莫特作為免疫佐劑（形成PD1-Imi Exo），以激活癌癥微環(huán)境中的DC，進(jìn)一步增強(qiáng)CD8 T淋巴細(xì)胞在手術(shù)癌癥微環(huán)境中的抗癌作用（圖1）。
  
  PD1基因工程外泌體合理設(shè)計(jì)的圖示
  
  該項(xiàng)研究針對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療中免疫耗竭與免疫逃逸的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)基因工程技術(shù)，重組構(gòu)建了一種新型基因工程化PD1蛋白外泌體制劑，同時(shí)包載免疫佐劑咪喹莫特，以增強(qiáng)腫瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷治療效應(yīng)。該制劑可特異性靶向至腫瘤細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，在黑色素瘤和乳腺癌荷瘤小鼠中可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的高效治療，在黑色素瘤荷瘤小鼠中可顯著抑制癌細(xì)胞肺部轉(zhuǎn)移、防止術(shù)后復(fù)發(fā)。
  
  研究同時(shí)揭示了基因工程化重組PD1蛋白外泌體的作用機(jī)制，其通過(guò)阻斷CD8+T細(xì)胞與癌細(xì)胞的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)PD1與PDL1免疫檢查點(diǎn)阻斷效應(yīng)；釋放出的免疫佐劑可促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞活化，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞發(fā)揮特異性免疫殺傷能力、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭、拮抗術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤高效治療。該研究為發(fā)展高效腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療策略提供了新思路，具有重要的科學(xué)意義和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，通過(guò)摻入PD1基因，同時(shí)包裹免疫佐劑咪喹莫特（PD1-Imi Exo），合理設(shè)計(jì)基因工程外泌體，以增強(qiáng)癌癥免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的反應(yīng)。PD1-Imi Exo呈水泡狀圓形（約139 nm），對(duì)癌細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞具有顯著的靶向性和強(qiáng)結(jié)合作用。此外，它在攜帶黑色素瘤的小鼠和攜帶乳腺癌的小鼠中顯示出顯著的治療效果，表明免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)。其作用機(jī)制可以用以下兩個(gè)事實(shí)來(lái)解釋：PD1-Imi Exo阻斷CD8 T細(xì)胞與癌細(xì)胞的結(jié)合，顯示出PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，PD1-Imi Exo釋放的咪喹莫特促進(jìn)了未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，通過(guò)激活和恢復(fù)CD8 T細(xì)胞的殺傷功能，對(duì)免疫衰竭表現(xiàn)出恢復(fù)作用?？傊?，該基因工程外泌體可用于增強(qiáng)癌癥免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的反應(yīng)。該研究還為增強(qiáng)PD1/PDL1的治療效果提供了一種有前途的新策略，通過(guò)重建患者的免疫力來(lái)預(yù)防手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，從而鞏固整體預(yù)后。
  
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