Cancer Cell：肌苷，釋放CAR-T細胞潛力，改善癌癥治療效果
腺苷（Adenosine，Ado）是一種免疫抑制核苷，在腫瘤微環(huán)境（TME）中有助于免疫逃逸。CD39（由ENTPD-1基因編碼）和CD73（由NT5E基因編碼）將ATP代謝為腺苷，其主要通過A2aR信號傳導介導免疫抑制。
小鼠CD4+Treg細胞共表達CD39和CD73，并通過產生腺苷來部分介導免疫抑制。在人類中，大多數(shù)Treg細胞表達CD39，而CD73的表達可以由缺氧誘導因子1-α（HIF1a）誘導。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，腫瘤反應性T細胞富集在CD39+亞群中。雖然一些研究將預后改善與更高數(shù)量的CD39+腫瘤浸潤淋巴細胞相關聯(lián)，但功能研究表明，CD39標志著功能失調、耗竭的T細胞。
CAR-T細胞療法對難治性B細胞惡性腫瘤具有很高的療效，但對實體瘤的療效較差，而T細胞耗竭是限制CAR-T細胞療效的主要因素。
2024年1月25日，斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency 的研究論文。
該研究表明，肌苷（INO）是一種有效的T細胞干性誘導劑，可顯著調節(jié)T細胞代謝、增強功能并誘導表觀遺傳重編程，INO還可用于制造效力增強的CAR-T細胞治療產品，在腫瘤微環(huán)境（TME）中促進腺苷（Ado）代謝生成肌苷（INO）的方法，或是增強抗腫瘤免疫的有潛力的新方法。
該研究探討了CD39的生物學特性以及腺苷（Ado）在耗竭的人T細胞功能障礙中的作用，并試圖通過工程化腺苷抵抗來增強CAR-T細胞的療效。
使用人CAR-T細胞耗竭的體外模型，研究團隊觀察到耗竭的CD8+ CD39+ T細胞共表達CD73，產生腺苷（Ado），并通過A2aR介導了Ado相關免疫抑制。為了誘導Ado抵抗，研究團隊通過敲除了CD39、CD73或A2aR，試圖以此增強CAR-T細胞功能，但僅觀察到輕微的表型和轉錄變化。
相比之下，過表達膜錨定的腺苷脫氨酶（ADA），將腺苷（Ado）代謝為肌苷（INO），顯著改變了轉錄組向干性方向的轉變，并增強了CAR-T細胞功能。同樣，暴露于INO的CAR-T細胞誘導了干性相關基因的表達程序，并增強了CAR-T細胞功能。
單細胞分析顯示，肌苷（INO）誘導了深刻的代謝重編程，減少了糖酵解，增加了谷氨酰胺分解、多胺合成和氧化磷酸化，并重編程表觀基因組向更大的干性方向發(fā)展。使用INO進行臨床規(guī)模制造產生了增強效力的CAR-T細胞產品，滿足臨床給藥標準，在動物模型中顯示出增強的療效。
這些結果表明，INO是一種有效的CAR-T細胞代謝和表觀遺傳干性重編程調節(jié)劑，并為細胞制造提供了一個增強效力的平臺。
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