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  華中科技大學發(fā)現(xiàn)肝癌治療新策略
  
  2024-01-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年1月27日，華中科技大學同濟醫(yī)學院研究人員在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表題為“SP1-activated USP27X-AS1 promotes hepatocellular carcinoma progression via USP7-mediated AKT stabilisation”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)新型癌基因 USP27X-AS1 的高表達預(yù)示著 HCC 患者的不良預(yù)后。進一步研究證實，USP27X-AS1 通過使 USP7 與 AKT 相互作用來促進 HCC 的增殖和轉(zhuǎn)移，從而降低 AKT 的多泛素化水平并增強 AKT 蛋白穩(wěn)定性，從而提高 AKT 的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性并促進 HCC 的進展。此外，我們還揭示了 SP1 與 USP27X-AS1 啟動子結(jié)合以激活其轉(zhuǎn)錄。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌（HCC）是全球第六大普遍的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡率的主要貢獻者。盡管肝細胞癌有多種可用的治療方式，但其療效仍然不理想，需要確定和開發(fā)新的治療靶點以加強肝細胞癌管理。
  
  非編碼RNA占很大一部分，占人類基因組的90%。近期的研究揭示了非編碼RNA的功能，強調(diào)了它們在疾病中的關(guān)鍵作用。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是非編碼RNA家族的成員，由200個或更多核苷酸組成。它積極參與各種細胞過程，包括染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、蛋白質(zhì)定位和分子間信號通路。在HCC中，先前的研究表明lncRNA參與癌癥的發(fā)展。然而，控制lncRNA在癌癥中功能的確切機制需要闡明。因此，更全面地了解lncRNA在HCC進展中的作用，有望為這種惡性腫瘤的診斷和治療提供新的視角。
  
  研究結(jié)果
  
  我們通過生物信息學分析和 qRT-PCR 相結(jié)合，評估 USP27X-AS1 在 HCC 患者隊列中的表達水平。隨后進行了生物學實驗，以深入研究USP27X-AS1的功能方面。其他分子生物學技術(shù)，包括 RNA pulldown 和 RNA 免疫沉淀（RIP），用于闡明 USP27X-AS1 在 HCC 中的潛在機制。進行了CUT-RUN試驗和其他研究，以確定導(dǎo)致USP27X-AS1在HCC中表達升高的因素。
  
  在這項研究中，我們鑒定了一種新型lncRNA，USP27X-AS1。通過分析在線數(shù)據(jù)庫和我們自己的臨床樣本，我們發(fā)現(xiàn) USP27X-AS1 在 HCC 中上調(diào)，并且與預(yù)后不良有關(guān)。lncRNA通常通過充當RBP來發(fā)揮其生物學功能，進一步的研究表明，USP27X-AS1與AKT相互作用，通過募集USP7形成復(fù)合物，可以減少AKT泛素化。同時，AKT的下游轉(zhuǎn)錄因子SP1也被證明與USP27X-AS1的啟動子區(qū)域結(jié)合以激活其轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生正反饋回路。本研究豐富了lncRNA在HCC中的作用機制，擴展了AKT通路的新調(diào)控機制，并確定了治療HCC的潛在可靠靶點。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究，我們證實 USP27X-AS1 在 HCC 中是一種新型致癌 lncRNA。從機制上講，USP27X-AS1 增強 USP7 介導(dǎo)的去泛素化和 AKT 升級以促進 HCC 進展;我們還表明，SP1 與 USP27X-AS1 的啟動子結(jié)合，增強 USP27X-AS1 轉(zhuǎn)錄，揭示了 SP1-USP27X-AS1-USP7-AKT 在 HCC 中的新調(diào)控軸。這些發(fā)現(xiàn)揭示了HCC的治療，并指出USP27X-AS1是惡性腫瘤的潛在預(yù)測生物標志物和治療靶點（圖8）。
  
  描述 USP27X-AS1 如何通過增強 AKT 與其新型去泛素化酶 USP7 在肝細胞癌（HCC）中的相互作用來促進 AKT 穩(wěn)定性的集成模型圖。
  
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