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  復旦邵志敏教授、余科達教授再發(fā)現(xiàn)抑制三陰性乳腺癌進展的新路徑
  
  2024-01-31 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2024年1月29日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科余科達教授、邵志敏教授共同通訊在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表題為“Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer”的研究論文，揭示了抑制三陰性乳腺癌進展的新路徑：蛋白EMSY通過重塑腫瘤代謝微環(huán)境，增強甲硫氨酸代謝實現(xiàn)對靶基因的調控，從而促進乳腺癌干細胞的富集以及腫瘤生長；并通過小動物模型證實“甲硫氨酸剝奪飲食”可特異性地清除腫瘤干細胞，終抑制腫瘤進展，有望成為診療三陰性乳腺癌的新策略。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌（TNBC）是一種生物學和臨床異質性疾病，約占診斷乳腺癌的12%-17%，由于早期復發(fā)率高和治療選擇有限，預后非常慘淡。我們之前的多組學研究包括復旦大學上海癌癥中心（FUSCC）TNBC的465名中國患者，描述了一個強大的分類系統(tǒng)，具有四種具有不同分子特征的轉錄組亞型：間充質樣（MES）、管腔雄激素受體（LAR）、免疫調節(jié)（IM）以及基底樣和免疫抑制（BLIS）亞型。我們進一步揭示了每種轉錄組亞型的潛在治療靶點，并對轉移性TNBC進行了傘形試驗（FUTURE，ClinicalTrials.gov，NCT03805399），以評估與這些靶點相關的臨床療效。FUTURE試驗顯示出令人鼓舞的客觀緩解率（ORR）為29%，明顯高于傳統(tǒng)化療的ORR（5%-15%）。然而，相應靶向治療的治療結果并未達到我們的預期，尤其是MES亞型。因此，需要更深入地了解MES亞型以識別新的靶標。基因表達譜分析顯示，MES亞型在乳腺干細胞通路中富集，并顯示出癌癥干細胞（CSCs）的特征。因此，有必要探索CSC調控的關鍵信號分子及其驅動機制。
  
  CSCs，也稱為乳腺腫瘤起始細胞，是存在于腫瘤腫塊內的腫瘤細胞的一個亞群，其特征是腫瘤發(fā)生、自我更新、化療耐藥、復發(fā)和轉移。因此，特異性消除CSCs可能是重要的治療策略之一。EMSY是一種促癌染色質重塑劑，可促進BRCAness表型，競爭性結合KDM5B的JmjC結構域，抑制其去甲基化的酶活性，重塑蛋氨酸代謝和H3K4me2/3表觀遺傳重編程，增強CSC特性。與之前的報道一致，我們發(fā)現(xiàn)蛋氨酸剝奪相關的代謝可能是CSCs的靶向代謝脆弱性。
  
  研究結果
  
  該研究通過復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌隊列的多組學數(shù)據(jù)整合分析、細胞功能實驗、小鼠模型以及臨床樣本驗證，鑒定出多個在三陰性乳腺癌干細胞亞群擴增表達且明顯影響ALDH陽性（BCSC經(jīng)典標志物）細胞富集比例的重要分子；其中，可以誘導腫瘤細胞產(chǎn)生類似BRCA突變表型的蛋白EMSY被發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌干細胞群體中擴增高表達，促進ALDH+ 細胞富集，增強腫瘤干細胞的自我更新和腫瘤起始能力，并與三陰性乳腺癌患者的不良預后呈明顯正相關。
  
  從機制上講，EMSY競爭性地結合在KDM5B的JmjC結構域，這一結構域對KDM5B酶活性至關重要；EMSY抑制KDM5B酶活性從而調控甲硫氨酸代謝狀態(tài)和H3K4me3甲基化水平，促進乳腺癌干細胞自我更新和腫瘤發(fā)生。此外，在EMSY擴增的TNBC-PDX模型中，PARP抑制劑(尤其是非腫瘤干細胞)和甲硫氨酸剝奪(尤其是腫瘤干細胞)聯(lián)合治療更好地殺傷腫瘤細胞，降低乳腺癌干細胞比例，抑制腫瘤生長。
  
  研究意義
  
  余科達教授表示，該研究闡釋了EMSY介導的甲硫氨酸代謝對腫瘤干細胞調控作用以及三陰性乳腺癌進展的新分子機制，提出并證實PARP抑制劑和飲食中甲硫氨酸剝奪的聯(lián)合治療策略。表明腫瘤干細胞獨特的氨基酸代謝特征并靶向其脆弱性將會是臨床上清除腫瘤干細胞的重要手段，可作為治療腫瘤的新策略。
  
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