新型神經(jīng)調控策略助力阿爾茲海默病治療
隨著中國人口老齡化加劇，阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）和其他失智癥患者人群不斷增大。在阿爾茲海默病患者的大腦中，常伴隨有毒性的β淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集，靶向清除Aβ毒性蛋白是極具前景的阿爾茲海默病藥物研發(fā)策略。
北京時間1月31日零時，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所研究員詹陽團隊在《神經(jīng)元》發(fā)表新研究成果。研究團隊開發(fā)了一種神經(jīng)調控策略，可靶向調控小膠質細胞，并實現(xiàn)阿爾茲海默病相關病理蛋白的清除，在此過程中，團隊創(chuàng)新性地提出了神經(jīng)保護策略，在清除大腦中Aβ毒性蛋白的同時，也避免了其他有用神經(jīng)元受到損傷。
“小膠質細胞的調控方法有限，該研究給出一種光遺傳調控小膠質細胞的有效刺激方法,發(fā)現(xiàn)刺激小膠質細胞可以增強它們的吞噬功能，加快清除阿爾茲海默病中的Aβ毒性蛋白。該研究給出了一種神經(jīng)保護新策略的可能，有助于對阿爾茲海默病病理機制的理解和治療策略開發(fā)。”中國科學院院士、浙江大學教授段樹民對該成果評價道。
光調控大腦“衛(wèi)士” 清除AD毒性蛋白
免疫細胞作為防止病毒、細菌等病原體入侵人體的“衛(wèi)士”，是免疫系統(tǒng)中不可或缺的組成部分。小膠質細胞是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細胞類型，其主要功能是監(jiān)測和清除有害物質,如細菌、病毒和死亡或受損的神經(jīng)細胞。
在阿爾茲海默病患者的大腦中，常伴隨著Aβ毒性蛋白聚集這一現(xiàn)象。而以往的研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞在Aβ毒性蛋白聚集中發(fā)揮作用，但對于靶向動態(tài)調控小膠質細胞是否可以影響Aβ聚集及其同神經(jīng)元之間的關聯(lián)尚不明確。
另一方面，傳統(tǒng)的神經(jīng)調控方法大多針對神經(jīng)元進行操作，針對膠質細胞開展神經(jīng)調控與探究內在調控機理的相關研究目前較少。
對此，研究團隊成功建立了一套在體外和體內特異性去極化激活小膠質細胞的方法。研究團隊首先通過光遺傳手段激活小膠質細胞，發(fā)現(xiàn)小膠質細胞去極化可以促進腦實質中Aβ毒性蛋白的清除。
“在神經(jīng)細胞中，去極化會導致神經(jīng)元動作電位的產生，這是神經(jīng)細胞興奮時的一種電位變化。去極化是一種非常重要的生理過程，它可以影響許多細胞的功能和代謝?！闭撐牡谝蛔髡摺⒅袊茖W院大學博士生呂澤中解釋道。
光遺傳激活小膠質細胞增強阿爾茨海默病小鼠模型腦中的Aβ清除 研究團隊供圖
另一方面，研究團隊在小鼠模型實驗中證明，通過在小鼠大腦的腦區(qū)中植入光纖，發(fā)現(xiàn)光遺傳激活小膠質細胞可以導致光照區(qū)域的細胞數(shù)量、形態(tài)發(fā)生明顯變化。光遺傳調控針對小膠質細胞具有靶向性和特異性，非光照區(qū)域的小膠質細胞沒有變化，神經(jīng)元和星形膠質細胞也不受到影響。
歷時五年 解決“雙刃劍”難題
2019年，詹陽團隊開始探索穩(wěn)定操控小膠質細胞的神經(jīng)調控策略，通過靶向調控小膠質細胞達到對相關神經(jīng)退行性疾病的治療效果。然而，想要特異性精準調控小膠質細胞并非易事。
“小膠質細胞作為大腦的免疫細胞，穩(wěn)定操控該類型細胞具有不確定性的困難?！闭撐耐ㄓ嵶髡哒碴柦榻B，在深入探究光遺傳調控的機制研究中，他們發(fā)現(xiàn)，通過光遺傳手段激活小膠質細胞不僅可以有效促進腦中Aβ毒性蛋白的清除，但同時也會增強對神經(jīng)突觸的消除，對其他有用的神經(jīng)元造成損傷。
“不同時長的光刺激帶來不同的激活效果，刺激時間越長，小膠質細胞會包裹更多的神經(jīng)突觸。就像‘雙刃劍’一樣，如何即清除有毒的Aβ蛋白，又保護神經(jīng)元突觸，是我們在研究過程中遇到的較大困難。”詹陽說道。
研究團隊在探究機理時發(fā)現(xiàn)，光刺激小膠質細胞導致神經(jīng)突觸丟失同時，而補體通路分子——C1q升高，且與神經(jīng)突觸形成了更緊密的關聯(lián)，提示小膠質細胞通過C1q介導神經(jīng)突觸丟失。
為進一步解決“雙刃劍”難題，在阿爾茲海默病小鼠模型中，研究團隊運用光遺傳手段激活小膠質細胞的同時，抑制補體通路分子C1q，不僅可以清除阿爾茲海默病小鼠模型大腦中的Aβ毒性蛋白，且不會發(fā)生神經(jīng)突觸被吞噬的現(xiàn)象。
基于此，該研究建立了一種靶向小膠質細胞的神經(jīng)調控方法，揭示了小膠質細胞介導的兩條獨立吞噬路徑，分別作用于毒性蛋白和神經(jīng)突觸，為神經(jīng)退行性疾病中的毒性蛋白聚集治療提供了新思路和新策略。
詹陽介紹，下一步，研究團隊將圍繞光刺激小膠質細胞，深入研究小膠質細胞吞噬能力增加的機制。同時，團隊還將開發(fā)多種神經(jīng)調控策略，通過多策略聯(lián)合的方式，在其他神經(jīng)退行性疾病中進行嘗試。
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