復(fù)旦大學(xué)余科達團隊揭示三陰性乳腺癌治療新策略
三陰性乳腺癌（TNBC）是一種生物學(xué)和臨床上具有異質(zhì)性的癌癥，約占確診乳腺癌的12%-17%，由于早期復(fù)發(fā)率高和治療選擇有限，其預(yù)后非常糟糕。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏團隊之前根據(jù)多組學(xué)研究，將三陰性乳腺癌分成了4個不同亞型——間質(zhì)型（MES）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）和基底樣免疫抑制型（BLIS），即所謂的“復(fù)旦分型”，并進一步揭示了每種亞型的潛在治療靶點。然而，相應(yīng)的靶向治療效果未達預(yù)期，尤其是對于間質(zhì)型（MES），因此，需要對間質(zhì)型進行更深入的了解，以識別新靶點。
2024年1月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達團隊在 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了三陰性乳腺癌（TNBC）的腫瘤干細胞（CSC）的重要生物標志物——EMSY，其能夠促進腫瘤干細胞的自我更新和腫瘤發(fā)生，而EMSY的積累會增加細胞對PARP抑制劑（PARPi）和甲硫氨酸剝奪的敏感性。因此，PARP抑制劑和甲硫氨酸剝奪聯(lián)合治療，可作為EMSY擴增的腫瘤的潛在治療策略。
腫瘤干細胞（CSC），是存在于腫瘤組織中的腫瘤細胞亞群，具有腫瘤發(fā)生、自我更新、化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特征。因此，特異性消除腫瘤干細胞可能是重要的治療策略之一。自20世紀50年代以來，已有研究報道癌細胞依賴于糖酵解以產(chǎn)生能量，而不是通過更高效的氧化磷酸化（OXPHOS）。
相比之下，近期的幾項研究表明，來自多種腫瘤類型（乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌）的腫瘤干細胞依賴于OXPHOS，并且其糖酵解儲備低于更成熟的癌細胞。
除了選擇性依賴OXPHOS外，還有幾項研究記錄了其他腫瘤干細胞特有的代謝特性。這些包括某些乳腺癌干細胞（BCSC）亞群中脂肪酸β-氧化水平升高、乳腺癌中依賴PDK1的代謝重編程、活性氧水平低和谷胱甘肽水平升高、對線粒體翻譯和呼吸成分的優(yōu)先依賴以及特定氨基酸代謝的增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，了解惡性腫瘤干細胞的獨特代謝特性可能是改善靶向腫瘤干細胞治療的關(guān)鍵。
EMSY是一種原癌基因的產(chǎn)物，其位點在乳腺和其他人類癌癥中經(jīng)常擴增。EMSY和CCND1協(xié)同工作，并參與肺癌和雌激素受體陽性他莫昔芬治療患者的發(fā)病機制。EMSY與BCRA2物理相互作用，抑制BRCA2活性，其過表達誘導(dǎo)BRCAness表型。
新研究表明，EMSY在KEAP1突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中積累，誘導(dǎo)同源重組修復(fù)（HRR）缺陷，抑制干擾素反應(yīng)，使它們對PARP抑制劑（PARPi）和STING激動劑敏感。此外，EMSY是幾個染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一部分，并作為干擾素刺激基因的負調(diào)節(jié)因子。雖然在乳腺腫瘤細胞中過度表達EMSY在小鼠異種移植模型中促進了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，但我們對EMSY在乳腺癌干細胞中的作用知之甚少。
癌癥干細胞是三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中難對付的亞群，與高復(fù)發(fā)風(fēng)險和不良預(yù)后相關(guān)，而消除癌癥干細胞是一項困難的任務(wù)。在這項研究中，研究團隊整合了一個360名三陰性乳腺癌（TNBC）患者隊列的多組學(xué)數(shù)據(jù)，以識別癌癥干細胞的重要標志物。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，EMSY誘導(dǎo)了BRCAness表型，在乳腺腫瘤干細胞中優(yōu)先表達，促進ALDH+細胞富集，并與不良的無復(fù)發(fā)生存率呈正相關(guān)。從機制上來說，EMSY競爭性地結(jié)合到對KDM5B酶活性至關(guān)重要的Jmjc結(jié)構(gòu)域，以重塑甲硫氨酸代謝，并以H3K4甲基化依賴的方式促進腫瘤干細胞自我更新和腫瘤發(fā)生。此外，三陰性乳腺癌細胞中EMSY的積累使它們對靶向bulk細胞的PARP抑制劑和對腫瘤干細胞的甲硫氨酸剝奪敏感。
這些發(fā)現(xiàn)表明，通過靶向腫瘤干細胞特異性的氨基酸代謝脆弱性的策略，將PARP抑制劑（PARPi）與膳食甲硫氨酸剝奪結(jié)合，可以實現(xiàn)臨床相關(guān)腫瘤干細胞的根除。
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