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  上海交大鄧劉福/狄文教授團(tuán)隊(duì)揭示癌癥免疫治療新策略
  
  2024-02-02 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月31日，上海交通大學(xué)鄧劉福/狄文教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“Cell-intrinsic PD-L1 ablation sustains effector CD8+ T cell responses and promotes antitumor T cell therapy”的研究論文，本文中，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)PD-L1信號(hào)以獨(dú)立于免疫檢查點(diǎn)功能的方式調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展。了解細(xì)胞內(nèi)PD-L1的作用對(duì)于建立旨在克服腫瘤免疫逃避的治療策略的基本原理是必要的。同樣，阻斷PD-L1核易位的藥物可能潛在地增強(qiáng)抗pd -1治療的抗腫瘤反應(yīng)。因此，靶向細(xì)胞內(nèi)PD-L1代表了一種有希望的癌癥免疫治療方法。
  
  研究背景
  
  免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)廣泛應(yīng)用于腫瘤治療。雖然一些癌癥患者對(duì)ICB表現(xiàn)出持久應(yīng)答，但原發(fā)性和獲得性耐藥在某些類型的癌癥中常見(jiàn)?？筽d - l1 /抗pd -1治療的失敗歸因于一系列腫瘤相關(guān)、宿主相關(guān)和腫瘤微環(huán)境因素。隨著PD-L1在腫瘤微環(huán)境(TME)中的廣泛表達(dá)，PD-L1與PD-1的相互作用導(dǎo)致了活化的CD8+ T細(xì)胞的一系列潛在命運(yùn)，包括無(wú)能、耗竭和凋亡。除此之外，PD-L1/PD-1軸在調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)中的生物學(xué)作用近期已經(jīng)被確定。在典型的PD-L1/PD-1軸中，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合限制了巨噬細(xì)胞和其他效應(yīng)T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)。此外，PD-L1可能具有促進(jìn)T細(xì)胞生存的T細(xì)胞固有功能，這可能是由于順式PD-L1/CD80相互作用限制了PD-1的抑制功能。考慮到PD-L1通路的多種功能，可以想象PD-L1相關(guān)機(jī)制可能有助于腫瘤免疫治療的耐藥。
  
  細(xì)胞內(nèi)PD-L1近期被發(fā)現(xiàn)可以獨(dú)立于PD-1參與轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)在信號(hào)。事實(shí)上，PD-L1的不同亞細(xì)胞定位模式可能導(dǎo)致各種不同的效果。另一方面，核PD-L1通過(guò)增強(qiáng)Gasdermin-C基因的轉(zhuǎn)錄將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)換為焦亡，導(dǎo)致腫瘤壞死。此外，核PD-L1影響粘附復(fù)合物的狀態(tài)和基因組穩(wěn)定性，導(dǎo)致腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)。顯然，這些細(xì)胞內(nèi)PD-L1信號(hào)以獨(dú)立于免疫檢查點(diǎn)功能的方式調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展。阻斷PD-L1核轉(zhuǎn)位的藥物可能潛在地增強(qiáng)對(duì)抗PD-1治療的抗腫瘤反應(yīng)。因此，靶向細(xì)胞內(nèi)PD-L1是一種有前途的癌癥免疫治療方法，值得進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  越來(lái)越多的證據(jù)表明，PD-L1在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用。在回顧性分析中，外周T細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)被認(rèn)為是晚期黑色素瘤患者對(duì)ICB反應(yīng)性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。事實(shí)上，T細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)PD-L1信號(hào)傳導(dǎo)可能導(dǎo)致一系列的影響。因此，靶向腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)PD-L1為T細(xì)胞治療提出了新的挑戰(zhàn)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)治療性T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移后，CD103+ DCs參與了內(nèi)源性CD8+ T細(xì)胞的交叉引物，這與CAR-T療法的觀察結(jié)果一致。然而，細(xì)胞內(nèi)PD-L1對(duì)臨床腫瘤患者腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞的影響尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
  
  細(xì)胞內(nèi)PD-L1通過(guò)mTORC1途徑抑制CD8+ T細(xì)胞活性
  
  研究結(jié)論
  
  本研究強(qiáng)調(diào)了一種與PD-L1相關(guān)的機(jī)制，該機(jī)制介導(dǎo)了對(duì)T細(xì)胞治療的耐藥性，并為開發(fā)基于細(xì)胞內(nèi)PD-L1的T細(xì)胞治療提供了新的見(jiàn)解。
  
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