閆靖等人開發(fā)有希望的漸凍癥治療藥物，可減輕疾病進(jìn)展
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），也叫做漸凍癥，是一種快速進(jìn)展且致命性的神經(jīng)退行性疾病，影響大腦皮層的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元以及腦干和脊髓的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?；颊咭?yàn)檫\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的逐漸退化而肌肉萎縮、癱瘓，并在發(fā)病3-5年后因呼吸衰竭而死亡。
目前還沒有能夠治愈漸凍癥的藥物或療法，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了4款漸凍癥治療藥物，Riluzole、Edaravone、Relyvrio和Qalsody，然而，這些藥物只能提供有限的益處，因此，仍需開發(fā)有效的漸凍癥治療藥物和方法，以減輕患者的痛苦、延長壽命。
2024年2月6日，閆靖博士、Hilmar Bading教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：TwinF interface inhibitor FP802 stops loss of motor neurons and mitigates disease progression in a mouse model of ALS 的研究論文。
該團(tuán)隊(duì)在之前研究的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種TwinF界面抑制劑——FP802，其通過破壞 NMDAR/TRPM4死亡信號復(fù)合物來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并在漸凍癥小鼠模型和漸凍癥患者來源的腦類器官中證實(shí)了其保護(hù)作用。
該研究證實(shí)了eNMDAR毒性是漸凍癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素，而TwinF界面抑制劑可能為漸凍癥患者提供一種有效的治療選擇。這型研究具有深遠(yuǎn)的臨床意義，有望顯著減輕漸凍癥患者的痛苦并延長他們的預(yù)期壽命。
大約10%的漸凍癥患者是由一個(gè)或多個(gè)基因突變引起，其余的大多數(shù)漸凍癥患者的病因仍然未知。遺傳性家族性漸凍癥以及更常見的散發(fā)性漸凍癥患者都存在興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（EAAT）的表達(dá)或功能缺陷，這會(huì)導(dǎo)致突觸間隙中谷氨酸（Glu）泄漏，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸濃度增加至神經(jīng)毒性水平。
NMDA受體（NMDAR），那些位于突觸外啟動(dòng)毒性信號的NMDAR，已被認(rèn)為是漸凍癥及其他神經(jīng)退行性疾病死亡信號的啟動(dòng)者。然而，突觸外NMDAR（eNMDAR）在漸凍癥中的確切作用仍在很大程度上未被探索。盡管有有效的NMDAR阻斷劑可供使用，但由于NMDAR在大腦中的雙重功能，藥理學(xué)研究在解釋其作用方面面臨困難。突觸外NMDAR（eNMDAR）是谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的主要介質(zhì)，而突觸NMDAR（sNMDAR）控制突觸可塑性相關(guān)事件和認(rèn)知功能。經(jīng)典的NMDAR阻斷劑無法區(qū)分位于突觸內(nèi)外的NMDAR，因此其不僅消除了毒性作用，還消除了生理功能。這限制了它們在神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物研究中的價(jià)值，以及在臨床試驗(yàn)中作為治療藥物的適用性。
2020年10月，閆靖博士等在 Science 期刊發(fā)表了一篇題為：Coupling of NMDA receptors and TRPM4 guides discovery of unconventional neuroprotectants 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，突觸外NMDAR（eNMDAR）與瞬時(shí)受體電位陽離子通道亞家族M成員4（TRPM4）的物理相互作用是其毒性信號傳導(dǎo)的罪魁禍?zhǔn)?，而使用互作界面抑制劑破壞二者的結(jié)合，可緩解毒性作用并維持eNMDAR的正常生理功能。
上述發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向TRPM4中的TwinF結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用奠定了基礎(chǔ)。TwinF界面抑制劑通過結(jié)合TRPM4相互作用界面的TwinF結(jié)構(gòu)域，破壞NMDAR/TRPM4死亡信號復(fù)合物，可選擇性地消除eNMDAR的毒性信號，同時(shí)保留sNMDAR的生理功能。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先探索了化合物8的的化學(xué)空間，這是一種TwinF界面抑制劑原型藥物，進(jìn)而改造出了一種安全和有效的神經(jīng)保護(hù)劑——FP802，隨后用于研究eNMDAR在漸凍癥中的作用。
研究團(tuán)隊(duì)在SOD1G93A漸凍癥小鼠模型發(fā)病后使用FP802進(jìn)行治療，其可以阻止脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失，導(dǎo)致漸凍癥的血清生物標(biāo)志物神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NfL）的減少，改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)并延長壽命。此外，研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了漸凍癥患者來源的前腦類器官，F(xiàn)P802可有效地阻止其中神經(jīng)元的死亡。
這些結(jié)果證實(shí)了突觸外NMDAR（eNMDAR）毒性是漸凍癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵角色，而TwinF界面抑制劑可能為漸凍癥患者提供一種有效的治療選擇。
Hilmar Bading教授、閆靖博士等創(chuàng)立了一家名為FundaMental Pharma的公司，開發(fā)NMDAR/TRPM4界面抑制劑，以治療漸凍癥、阿爾茨海默病、中風(fēng)等疾病。
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