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  樊嘉、高強、覃文新、王存團隊系統(tǒng)總結晚期肝細胞癌的精準治療
  
  2024-02-19 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  2024年2月12日，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強教授聯(lián)合上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新研究員和王存研究員，在《Cancer Cell》期刊發(fā)表了題為“Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma”的長篇綜述。我們討論了HCC精準治療的關鍵方面，包括治療性生物標志物、分子分類和腫瘤微環(huán)境的異質性。我們還提出了未來的發(fā)展方向，從徹底改變當前的治療方法到通過功能分析實現(xiàn)個性化治療，這將加速該領域下一階段的發(fā)展。
  
  背景
  
  系統(tǒng)治療是晚期肝細胞癌（HCC）的主要治療方法。十多年來，受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，包括索拉非尼和侖伐替尼，一直是唯一的一線治療選擇。2020年III期IMbrave150試驗的成功標志著免疫檢查點抑制劑（ICI）治療HCC治療新時代的開始。在這項具有里程碑意義的臨床試驗中，抗PD-L1單克隆抗體（mAb）阿替利珠單抗和抗血管內皮生長因子（VEGF）單克隆抗體貝伐珠單抗的組合在多個臨床終點方面優(yōu)于索拉非尼，包括中位總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。這導致美國食品和藥物管理局（FDA）和 70 多個國家的其他衛(wèi)生當局迅速批準了這種療法。同樣，與索拉非尼相比，抗PD1單抗信迪利單抗和貝伐珠單抗生物類似藥IBI305的聯(lián)合治療也為乙型肝炎病毒（HBV）相關晚期HCC患者帶來了顯著的生存獲益。2022 年 11 月，F(xiàn)DA 宣布批準抗 PDL1 單抗 durvalumab 和抗 CTLA4 單抗 tremelimumab 的新組合。這種雙重免疫檢查點抑制療法在III期喜馬拉雅試驗中表現(xiàn)出令人印象深刻的治療效果，為25.2%的晚期HCC患者提供了4年OS率。
  
  盡管治療取得了顯著進展，但大多數(shù)晚期肝細胞癌患者仍存在治療耐藥性和疾病進展。因此，我們希望篩查有可能從特定療法中受益的患者，以較大限度地提高潛在益處，減少可避免的毒性并節(jié)省醫(yī)療資源。盡管已經確定了許多用于預測 HCC 治療反應的潛在生物標志物，但幾乎沒有一個在臨床實踐中被采用。此外，隨著免疫療法成為一種標準治療，更深入地了解腫瘤微環(huán)境（TME）與治療結果之間的復雜關系變得越來越重要。
  
  概述
  
  首先，研究人員總結了針對目前已獲FDA和NMPA批準的晚期肝細胞癌一線療法包括Atezolizumab聯(lián)合Bevacizumab、Sintilimab聯(lián)合IBI305、Sorafenib、Lenvatinib以及Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab等的潛在生物標志物，尤其是循環(huán)血液來源的生物標志物。
  
  隨后，研究人員分析了不同病因對晚期肝細胞癌系統(tǒng)治療的潛在影響，特別是全身因素（如肥胖）和器官特異性因素等（如NAFLD）對免疫治療結局的影響。通過基于多維組學的肝細胞癌分子分型，有助于篩選潛在的治療靶點并發(fā)掘新型的治療藥物。同時，考慮到免疫治療方案在晚期肝細胞癌臨床應用中的重要地位，我們針對肝細胞癌的微環(huán)境進行了闡釋，分析不同免疫細胞亞群的多面性和空間位置等因素對免疫治療的影響。
  
  研究人員預告了晚期肝細胞癌精準治療的未來發(fā)展方向：新型的治療手段（蛋白降解靶向嵌合體，抗體偶聯(lián)藥物和mRNA疫苗等）、生物標志物驅動的臨床試驗以及通過病人來源的肝癌模型推動個體化治療等。
  
  結論
  
  通過加深我們對HCC分子復雜性的理解，我們正在逐步為更個性化的治療方法鋪平道路。一個重要的途徑是確定已批準的肝細胞癌全身治療的生物標志物。這些生物標志物的發(fā)現(xiàn)可以促進“一刀切”療法轉變?yōu)楦哚槍π缘闹委煼椒?。指導治療決策的分子分類是另一種潛在的方法，但臨床前和臨床應用之間仍然存在重大差距，需要彌合。我們還對未來發(fā)展的幾個方向提供了見解。令人興奮的前景之一可能是功能測定引導的治療。與僅提供間接證據(jù)的分子引導治療不同，功能測定指導治療可以主動提供較佳治療，從而為患者提供有利的臨床益處。總體而言，我們對HCC治療的未來持樂觀態(tài)度，預計越來越重視個性化，終將有助于改善HCC患者的生存結果。
  
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