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  浙江大學(xué)徐驍?shù)葓F(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移調(diào)控新機(jī)制
  
  2024-02-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月15日，浙江大學(xué)徐驍及Chen Ronggao共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Integrated Multiomics Reveals Silencing of has_circ_0006646 Promotes TRIM21-Mediated NCL Ubiquitination to Inhibit Hepatocellular Carcinoma Metastasis”的研究論文，該研究使用多組學(xué)方法描繪circRNA和RBP的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。Has_circ_0006646（circ0006646）是一種未報道的HCC circRNA，與預(yù)后不良相關(guān)，circ0006646沉默能夠明顯抑制體內(nèi)轉(zhuǎn)移?？傮w而言，該研究描述了circRNA介導(dǎo)的NCL泛素化降解在HCC轉(zhuǎn)移中的綜合多組學(xué)景觀，并提供了一個新的治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)占大多數(shù)原發(fā)性肝癌(75 - 85%)，是第六大常診斷的癌癥，并已被公認(rèn)為全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。盡管在過去的70年里，化療、靶向藥物、免疫治療以及手術(shù)切除和肝移植(LT)等全身療法發(fā)展迅速，但HCC的5年生存率仍然不容樂觀。
  
  轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，或治療抵抗的后果共同決定了致命的HCC結(jié)果。轉(zhuǎn)移作為腫瘤細(xì)胞在全身的擴(kuò)散和增殖，被證實(shí)是直接影響實(shí)體腫瘤患者5年生存率的主要因素，其范圍為5 ~ 30%。微血管浸潤(MVI)被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移的起始階段，它的存在會影響手術(shù)的有效性。因此，作為轉(zhuǎn)移的初始步驟，破譯MVI發(fā)生的分子機(jī)制尤為關(guān)鍵。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了驗(yàn)證circ0006646對轉(zhuǎn)移能力的影響，研究人員首先測量了circ0006646在HCC細(xì)胞系和人正常肝細(xì)胞系(THLE-2)中的表達(dá)水平。與正常細(xì)胞系(THLE-2)相比，在HCC細(xì)胞系中觀察到circ0006646的表達(dá)顯著增加。研究人員設(shè)計了兩個sirna覆蓋circ0006646的后接位點(diǎn)。轉(zhuǎn)染兩種sirna后，circ0006646的表達(dá)被沉默，而PTK2的表達(dá)未被沉默，這意味著sirna精確地靶向circ0006646而不是其親本基因。
  
  此外，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)是上皮細(xì)胞向間充質(zhì)表型的轉(zhuǎn)化，是轉(zhuǎn)移過程中經(jīng)典的變化之一。在本研究中，當(dāng)circ0006646被沉默時，被認(rèn)為是EMT標(biāo)志物的E cadherin和vimentin的表達(dá)水平分別升高和降低。這些變化隨后通過免疫組織化學(xué)(IHC)染色和免疫熒光(IF)測定證實(shí)。綜上所述，circ0006646沉默抑制HCC的侵襲和遷移。
  
  另外，研究人員還構(gòu)建了HCC PDX模型。通過侵襲實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)circ0006646沉默也能抑制原發(fā)性HCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。此外，NCL、p53、E cadherin的蛋白水平變化與HCC細(xì)胞系的結(jié)果一致。在應(yīng)用PDX模型證實(shí)circ0006646是HCC患者的潛在治療靶點(diǎn)后，研究人員模擬臨床全身治療，將sh-circ0006646或shNC慢病毒(兩次注射，間隔一周)注射到小鼠尾靜脈，在小鼠脾臟注射熒光素酶標(biāo)記的HCCLM3細(xì)胞。注射sh-circ0006646慢病毒可降低體內(nèi)HCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，通過降低熒光強(qiáng)度、減少轉(zhuǎn)移和縮小腫瘤面積來測量?？傊琧irc0006646是一個具有臨床轉(zhuǎn)化價值的治療靶點(diǎn)。
  
  Circ0006646可能是治療肝癌轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究描述了circrna介導(dǎo)的NCL泛素化降解在HCC轉(zhuǎn)移中的綜合多組學(xué)景觀。Circ0006646是一種在肝細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào)的新RNA，可通過抑制K48泛素化穩(wěn)定表達(dá)NCL促進(jìn)肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。P53通路在這一介導(dǎo)EMT發(fā)生的生物學(xué)過程中發(fā)揮了重要作用。
  
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