2月20日，南京醫(yī)科大學(xué)何幫順/王書奎研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Hsa_circ_0007990 promotes breast cancer growth via inhibiting YBX1 protein degradation to activate E2F1 transcription”的研究論文，本研究中，研究表明hsa_circ_0007990調(diào)節(jié)YBX1蛋白的泛素化和降解，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)E2F1的表達(dá)，促進(jìn)BC的進(jìn)展。研究人員探索了hsa_circ_0007990在BC中的可能功能和分子機(jī)制，并確定了一種新的治療BC的候選靶點(diǎn)。
研究背景
乳腺癌(BC)已成為世界上常見的癌癥。近年來(lái)，由于早期發(fā)現(xiàn)和治療的改善，BC的死亡率顯著下降。然而，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然頻繁發(fā)生，并繼續(xù)威脅生存。由于對(duì)BC發(fā)展的分子機(jī)制知之甚少，需要進(jìn)一步的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)新的致病因素和治療靶點(diǎn)。
環(huán)狀RNA (circRNAs)是一類特殊的RNA，具有共價(jià)封閉的單鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)。大量研究表明，環(huán)狀RNA是高度保守、穩(wěn)定和豐富的，并表現(xiàn)出疾病和組織特異性表達(dá)模式，這使它們能夠在包括癌癥在內(nèi)的多種疾病中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。越來(lái)越多的證據(jù)表明，失調(diào)的環(huán)狀RNA，如胃癌抑制因子circMTHFD2L，結(jié)直腸癌進(jìn)展促進(jìn)因子circINSIG1和BC過(guò)表達(dá)的circPVT1，可以作為致癌和腫瘤抑制因子。此外，據(jù)報(bào)道，circRNAs通過(guò)各種調(diào)節(jié)機(jī)制參與癌癥的發(fā)病機(jī)制。盡管circRNAs的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但circRNAs在BC腫瘤發(fā)生中的作用以及所涉及的詳細(xì)分子機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明。
研究進(jìn)展
為探索hsa_circ_0007990在BC中的潛在生物學(xué)功能，研究人員設(shè)計(jì)了針對(duì)hsa_circ_0007990后接連接位點(diǎn)的兩個(gè)敲低序列，并通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)到MCF-7細(xì)胞中。通過(guò)慢病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，在MDA-MB-231細(xì)胞中構(gòu)建hsa_circ_0007990過(guò)表達(dá)載體，驗(yàn)證了hsa_circ_0007990的過(guò)表達(dá)效率。然后進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)觀察BC細(xì)胞的生物學(xué)行為。CCK8實(shí)驗(yàn)顯示，敲低hsa_circ_0007990顯著抑制MCF-7細(xì)胞的增殖，而過(guò)表達(dá)hsa_circ_0007990顯著增加MDA-MB-231細(xì)胞的增殖。集落形成實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了這些結(jié)果。此外，EdU實(shí)驗(yàn)表明，在MCF-7細(xì)胞中，沉默hsa_circ_0007990可抑制DNA合成，而在MDA-MB-231細(xì)胞中，上調(diào)hsa_circ_0007990則產(chǎn)生相反的效果。綜上所述，這些體外實(shí)驗(yàn)表明hsa_circ_0007990可以促進(jìn)BC細(xì)胞的生長(zhǎng)。
為了進(jìn)一步研究hsa_circ_0007990在體內(nèi)對(duì)BC細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，研究人員進(jìn)行了裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)。如圖1A-C所示，與對(duì)照組相比，hsa_circ_0007990敲低組的異種移植瘤表現(xiàn)出較慢的生長(zhǎng)速度和較低的腫瘤重量。不出所料，hsa_circ_0007990過(guò)表達(dá)組的腫瘤表現(xiàn)出相反的效果。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，hsa_circ_0007990敲低組細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67表達(dá)降低。因此，這些結(jié)果表明，hsa_circ_0007990可以促進(jìn)BC細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)。
圖1：Hsa_circ_0007990可促進(jìn)BC在體內(nèi)的生長(zhǎng)
研究結(jié)論
綜上所述，本研究鑒定并表征了一個(gè)新的circRNA hsa_circ_0007990，它在BC細(xì)胞中部分由于宿主基因PGAP3的擴(kuò)增而上調(diào)。結(jié)果還顯示，hsa_circ_0007990在BC組織中過(guò)表達(dá)，并與BC患者的惡性進(jìn)展相關(guān)，但由于樣本量較小，差異不顯著。功能上，hsa_circ_0007990在體外和體內(nèi)均促進(jìn)BC的增殖和成瘤。機(jī)制上，hsa_circ_0007990與YBX1相互作用，抑制其泛素化和降解，進(jìn)而促進(jìn)E2F1轉(zhuǎn)錄。本研究闡明了hsa_circ_0007990在乳腺癌中的可能作用，為乳腺癌的治療提供了一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
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