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  團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌促轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成新機(jī)制揭示抑制肝癌轉(zhuǎn)移新靶點(diǎn)
  
  2024-02-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近期，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在國際期刊《Oncogene》上發(fā)表了題為“Crosstalk Between Endothelial Progenitor Cells and HCC Through Periostin/CCL2/CD36 Supports Formation of the Pro-Metastatic Microenvironment in HCC”的研究論文。該研究報(bào)道了HCC中促腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成的新機(jī)制，揭示了肝癌細(xì)胞通過分泌骨膜蛋白（POSTN）與內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的相互作用形成了腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移。該研究利用多種轉(zhuǎn)基因鼠及肝癌誘發(fā)模型證實(shí)了POSTN促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，并進(jìn)一步闡明了肝癌來源POSTN介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞與EPCs相互作用形成促腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的機(jī)制。研究結(jié)果表明肝癌細(xì)胞通過Periostin/CCL2/CD36與EPCs相互作用，促進(jìn)了肝癌的轉(zhuǎn)移，為肝癌治療提供了一種新的策略與靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝癌仍是世界上第六大常見的癌癥，盡管HCC的綜合治療取得了重大進(jìn)展，仍有60%至70%的HCC患者在根治性切除腫瘤后5年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，極大的限制了HCC患者的長期生存。預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的方案由于缺乏特異性靶點(diǎn)效果并不理想。陳鋼教授團(tuán)隊(duì)前期的工作揭示了POSTN在HCC中的異常高表達(dá)與腫瘤血管生成和干細(xì)胞維持密切相關(guān)，然而HCC細(xì)胞中異常的POSTN表達(dá)在形成支持惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移的微環(huán)境中的關(guān)鍵作用及其機(jī)制在很大程度上仍然未知。探索POSTN與腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成將為抗腫瘤轉(zhuǎn)移提供有價(jià)值的靶點(diǎn)，有望了解HCC轉(zhuǎn)移的機(jī)制并為治療開辟新途徑。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員通過DEN及HTVi導(dǎo)入致癌基因及轉(zhuǎn)座子的方式誘導(dǎo)POSTN肝臟特異性敲除及過表達(dá)小鼠肝癌發(fā)生，發(fā)現(xiàn)POSTN在小鼠肝臟的高表達(dá)導(dǎo)致了小鼠有更高的肝內(nèi)病灶及肝外肺轉(zhuǎn)移灶，證實(shí)在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中POSTN高表達(dá)可能與肝癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移相關(guān)。
  
  根據(jù)團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)POSTN與肝癌血管生成相關(guān)及在TCGA數(shù)據(jù)集中POSTN與EPCs表面標(biāo)志物的正相關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)將目標(biāo)鎖定在POSTN高表達(dá)肝癌細(xì)胞與EPCs的相互作用上。通過對肝癌小鼠及肝癌患者的外周血進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)POSTN高表達(dá)的小鼠及病人有更多的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提取了肝癌患者外周血循環(huán)EPCs與人源肝癌細(xì)胞進(jìn)行體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)EPCs與POSTN高表達(dá)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，顯著促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及成球能力。提示POSTN可能介導(dǎo)了肝癌細(xì)胞與EPCs的細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)了肝癌的轉(zhuǎn)移能力。研究團(tuán)隊(duì)通過檢測發(fā)現(xiàn)，POSTN高表達(dá)細(xì)胞在EPCs相互作用時(shí)，脂質(zhì)代謝相關(guān)通路中CD36表達(dá)顯著增高并表現(xiàn)出EMT相關(guān)表型。CD36在多種腫瘤中被證實(shí)與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，在本研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也顯示出POSTN表達(dá)與CD36表達(dá)的相關(guān)性，也證實(shí)CD36在肝癌肺轉(zhuǎn)移灶中高表達(dá)。POSTN高表達(dá)細(xì)胞也促進(jìn)了EPCs向其遷移，并增強(qiáng)了其成管能力，在小鼠與肝癌患者組織切片中也觀察到了EPCs在肝癌組織中的浸潤且周邊出現(xiàn)了CD36高表達(dá)細(xì)胞。
  
  為進(jìn)一步探究POSTN介導(dǎo)的肝癌與內(nèi)皮祖細(xì)胞相互作用的分子機(jī)制，研究人員通過趨化因子陣列分析，發(fā)現(xiàn)POSTN顯著的提高了EPCs中CCL2的表達(dá)及分泌，并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CCL2促進(jìn)了肝癌的侵襲、成球、增殖等能力，且與CD36高表達(dá)肝癌細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān)。進(jìn)一步的信號(hào)通路的探索顯示肝癌細(xì)胞來源POSTN通過αvβ3/ILK/NF-κB途徑上調(diào)EPCs中CCL2的表達(dá)，而EPCs中分泌的CCL2通過CCR2/STAT3途徑直接結(jié)合肝癌細(xì)胞中CD36的啟動(dòng)子區(qū)，誘導(dǎo)肝癌CD36的表達(dá)。并進(jìn)一步證實(shí)了CD36與肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力相關(guān)，通過大量的肝癌患者臨床樣本檢測及臨床隊(duì)列的分析，證實(shí)了CD36與POSTN組織中的表達(dá)成正相關(guān)且與微血管侵犯、腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)。
  
  研究意義
  
  該項(xiàng)研究通過深入研究肝癌來源POSTN介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞與內(nèi)皮祖細(xì)胞相互作用，為肝細(xì)胞肝癌的轉(zhuǎn)移潛在功能改變及其分子機(jī)制提供了重要見解，并通過大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了內(nèi)皮祖細(xì)胞及CD36高表達(dá)肝癌細(xì)胞作為抑制肝癌轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)的可能。本研究將為推動(dòng)抑制肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療潛在治療策略提供相關(guān)靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)，為推動(dòng)干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境在癌癥治療中的臨床轉(zhuǎn)化提供了新啟示。
  
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