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福建醫(yī)科大學(xué)揭示肝內(nèi)膽管癌進(jìn)展新機(jī)制和治療新策略
2024-02-26
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
近日,福建醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文,題為“Escherichia coli-Induced cGLIS3-Mediated Stress Granules Activate the NF-κB Pathway to Promote Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression”。研究人員通過構(gòu)建體外和體內(nèi)ICC模型和患者源性類器官(PDOs),表明大腸桿菌誘導(dǎo)一種新的RNA cirglis3 (cGLIS3)的產(chǎn)生,促進(jìn)腫瘤生長。研究還表明,伊卡蒿素(ICA)和吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)化療可能是一種很有前景的治療ICC的策略。
研究背景
肝內(nèi)膽管癌(ICC)累及膽管二級分支,預(yù)后較差。它是第二常見的膽道惡性腫瘤,占原發(fā)性肝癌的10-15%。近年來,全球范圍內(nèi)ICC的發(fā)病率顯著上升。然而,其發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制尚不完全清楚。
先前的研究表明,肝膽管結(jié)石病(在肝臟內(nèi)形成的結(jié)石)是ICC的高危因素,尤其是在中國。并發(fā)ICC和肝內(nèi)膽管病的患者通常預(yù)后較差。雖然肝內(nèi)膽管結(jié)石曾被認(rèn)為是ICC的主要原因,但近期的研究表明,細(xì)菌在肝內(nèi)膽管結(jié)石的形成和ICC的進(jìn)展中起著重要作用。細(xì)菌通過與宿主膽汁組織相互作用促進(jìn)肝內(nèi)膽管病的發(fā)生,從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽管病誘導(dǎo)的膽汁淤積、細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)。這些事件促進(jìn)了ICC的進(jìn)展。臨床資料表明,ICC和肝內(nèi)膽管結(jié)石患者經(jīng)常表現(xiàn)出膽道微生物群的不平衡,包括大腸桿菌,可能促進(jìn)ICC細(xì)胞的惡性行為。雖然之前的研究已經(jīng)證實(shí)了大腸桿菌的致癌作用,很少有研究調(diào)查大腸桿菌的致癌行為。
研究進(jìn)展
研究人員發(fā)現(xiàn)SG的形成常通過凝聚特定的靶蛋白或mrna引起細(xì)胞內(nèi)信號通路之間的交互作用。例如,circVAMP通過應(yīng)激顆粒(SGs)抑制c-Myc翻譯從而抑制原癌基因Myc蛋白的表達(dá)。大腸桿菌刺激的ICC細(xì)胞出現(xiàn)NF-κB通路的異常激活,在包括ICC在內(nèi)的惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和耐藥中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。cglis介導(dǎo)的SGs引起NF-κB通路的持續(xù)激活。SGs阻斷了IKKα mRNA的表達(dá)。這將引起NF-κB通路信號的持續(xù)激活,從而促進(jìn)ICC的侵襲、遷移和化療耐藥。這一機(jī)制不同于以往對NF-κB通路的調(diào)控機(jī)制,揭示了大腸桿菌刺激ICC細(xì)胞中NF-κB通路活化和腫瘤進(jìn)展的新途徑。
先前的研究表明,大腸桿菌可能需要細(xì)胞因子來促進(jìn)癌癥。本研究結(jié)果表明,在大腸桿菌感染期間,IL6的上調(diào)尤其異常。根據(jù)研究結(jié)果,當(dāng)加入抗IL6時(shí),大腸桿菌干預(yù)導(dǎo)致的SGs組裝增加和ICC的惡性行為在一定程度上得到了恢復(fù)。研究人員選擇ICA作為一種具有雙重作用(抑制IL - 6和NF-κB)的新藥,可以顯著抑制大腸桿菌刺激的ICC細(xì)胞中SGs的產(chǎn)生。本研究首次為ICC伴肝膽管結(jié)石病的發(fā)展提供了新的視角,并為SGs在腫瘤中的作用提供了新的理論基礎(chǔ)。
ICA靶向Ecoli-cGLIS3軸抑制SGs形成的示意圖
研究結(jié)論
綜上,大腸桿菌通過上調(diào)剪接因子eIF4A3的表達(dá),促進(jìn)SGs的組裝,導(dǎo)致NF-κB通路的持續(xù)激活,從而增強(qiáng)ICC的惡性程度。cGLIS3表達(dá)上調(diào)代表了ICC的一個(gè)有前景的診斷和治療靶點(diǎn),并為circRNA調(diào)控在癌癥中的功能重要性增加了一個(gè)新的維度。本研究為ICC的治療提供了新的機(jī)制和治療策略。
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