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  復旦大學聯(lián)合南方醫(yī)科大學共同發(fā)文：揭示肝癌臨床治療新策略
  
  2024-02-26 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2月21日，復旦大學與南方醫(yī)科大學研究人員共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“RECQL4 Inhibits Radiation-Induced Tumor Immune Awakening via Suppressing the cGAS-STING Pathway in Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，研究表明，RECQL4在肝癌患者的惡性細胞中表達上調。升高的RECQL4水平通過修復輻射誘導的雙鏈DNA (dsDNA)片段降低HCC對放療的敏感性?？傊狙芯拷沂玖烁伟┭苌腞ECQL4如何通過DNA修復破壞樹突狀細胞中cGAS-STING通路的激活，從而降低肝癌的放射敏感性。這些發(fā)現(xiàn)為肝癌的臨床治療提供了新的視角。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌(HCC)占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的0-90%，是全球癌癥相關死亡的第五大原因。盡管人們努力開發(fā)新的藥物靶點和治療方法，但手術仍然是較佳選擇。遺憾的是，大多數(shù)患者不符合手術選擇標準。因此，隨著技術的進步，放療(尤其是聯(lián)合治療)可能成為下一個有前景的治療方法。值得注意的是，之前的前瞻性臨床研究表明，立體定向放射可以提高PD抑制劑在HCC中的療效。然而，HCC放射敏感性的確切調控機制尚不清楚。
  
  電離輻射(IR)引起的DNA雙鏈斷裂(DSBs)觸發(fā)細胞保護途徑，導致細胞周期中特定的免疫檢查點停滯，從而允許DNA損傷修復(DDR)。在這種情況下，腫瘤細胞通常抵抗RT的細胞生長抑制或細胞毒性作用，從而導致對非癌基因的成癮狀態(tài)。RT引起的DNA損傷也通過增加突變性和基因組不穩(wěn)定性來促進腫瘤抗原性和增強佐劑性。此外，RT可誘導低腫瘤突變負荷產(chǎn)生具有免疫原性的腫瘤特異性新抗原，從而誘導免疫覺醒。另外，低劑量放療具有協(xié)同免疫治療的潛力，即使在缺乏免疫細胞浸潤的情況下，也可通過重塑腫瘤微環(huán)境(TME)來增強免疫應答，從而有效控制腫瘤。鑒于這一復雜的腫瘤驅動改變，我們迫切需要發(fā)現(xiàn)新的影響肝癌和TME對放療敏感性的交叉機制。
  
  研究進展
  
  RECQL4是一個重要的DDR標志物，促進NHEJ和HR。HR通路可引起不能修復雙鏈DNA斷裂的HR缺陷，使腫瘤細胞對鉑類藥物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑高度敏感。這已成為包括卵巢癌和胰腺癌在內的多種癌癥的診斷和治療策略。然而，RECQL4在肝癌放療反應中的作用未見報道。研究人員的數(shù)據(jù)證實RECQL4促進肝癌放療后的DNA損傷修復，主要是通過修復雙鏈DNA。此外，RECQL4過表達抵消了放療對肝癌的治療作用和遠隔效應。多個精確基因敲除小鼠證實，當cGAS/STING缺乏時，RECQL4過表達消除了RT拮抗作用，恢復了DC介導CD8+T細胞交叉激活的能力，提示腫瘤細胞dsDNA損傷修復與程序性T細胞激活之間存在串擾。這一發(fā)現(xiàn)解釋了腫瘤細胞對放療耐藥的新機制，并提出了一個新的HCC靶點，可能有助于臨床開發(fā)聯(lián)合治療策略。
  
  RECQL4通過樹突狀細胞中的cGAS-STING信號抑制輻射誘導的抗肝癌免疫反應
  
  研究結論
  
  綜上所述，研究人員的數(shù)據(jù)提供了第一個證據(jù)，證明在輻射觸發(fā)的HCC中，腫瘤衍生的RECQL4和cGAS/STING激活之間的關系。RECQL4修復放療過程中腫瘤細胞釋放的dsDNA，抑制DC的cGAS-STING信號通路，阻止輻射誘導的腫瘤免疫覺醒。本研究為更好地理解肝癌放療抵抗的機制奠定了基礎，并確定了潛在的治療靶點。
  
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