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  浙江大學梁廷波團隊：發(fā)現(xiàn)“癌中之王”胰腺癌新靶點
  
  2024-02-27 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2月24日，浙江大學梁廷波團隊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“ALYREF-JunD-SLC7A5 axis promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression through epitranscriptome-metabolism reprogramming and immune evasion”的研究論文，研究闡明了ALYREF的臨床意義及其在人類PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通過損害JunD-SLC7A5-mTORC1軸抑制PDAC細胞增殖并減弱腫瘤免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)PDAC的潛在治療策略提供了新的見解。
  
  研究背景
  
  胰腺導管腺癌（PDAC）是致命的疾病之一，只有10-15%的患者適合接受手術切除。與其他類型的癌癥相比，PDAC相對化療耐藥，并且存活益處非常有限。此外，靶向治療和免疫檢查點抑制劑在PDAC治療中的作用有限。因此，迫切需要探索PDAC新的分子和生物機制，以確定有效的治療策略和診斷生物標志物。
  
  高通量測序技術的快速發(fā)展揭示了一種新興的基因調控機制，即表觀轉錄組。表觀轉錄組調控著編碼RNA和非編碼RNA的轉錄后修飾。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過170種不同類型的影響RNA功能和穩(wěn)態(tài)的RNA修飾。此外，越來越多證據(jù)表明，表觀轉錄組失調在腫瘤發(fā)生中起著重要作用。近期的幾項研究表明，m5C修飾的mRNA與腫瘤發(fā)生和進展有關。然而，m5C在PDAC中的作用仍然不清楚，需要進一步研究。
  
  癌細胞的代謝變化滿足了細胞增殖和在營養(yǎng)限制條件下生存所誘導的生物合成需求。代謝重編程在許多類型的癌癥中普遍觀察到，被認為是腫瘤的一個重要特征。除了作為蛋白質的底物外，氨基酸還參與能量供應、氧化還原平衡和核苷酸合成。為了滿足指數(shù)生長和增殖的需求，腫瘤細胞經(jīng)常過表達與氨基酸相關的一些酶或轉運蛋白。充足的營養(yǎng)攝入不僅對腫瘤細胞至關重要，對T細胞也是如此。T細胞的激活、分化和增殖伴隨著增加的代謝需求。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞在氨基酸攝取上具有競爭優(yōu)勢，這削弱了T細胞的功能。由于對氨基酸的依賴和成癮，靶向氨基酸代謝代表著一種雙重抗腫瘤效應，既抑制了癌細胞的惡性特性，又抑制了腫瘤源性免疫抑制。因此，鑒定胰腺導管腺癌中特定的氨基酸調控因子為治療策略提供了新的見解。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項研究中，研究人員證明了PDAC組織中ALYREF的上調與不良預后和免疫逃逸有關。此外，ALYREF促進了PDAC細胞在體內(nèi)外的增殖，并限制了CD8+T細胞的效應功能。從機理上講，研究人員發(fā)現(xiàn)ALYREF特異性識別JunD mRNA上的m5C位點并維持其穩(wěn)定性。隨后，JunD轉錄激活SLC7A5，并進一步增強mTORC1信號的活性。此外，上調的SLC7A5促使PDAC細胞攝取過量氨基酸，同時破壞CD8+T細胞的代謝并限制其功能。這項研究揭示了m5C修飾、氨基酸運輸和免疫微環(huán)境之間的關系。ALYREF可能是PDAC代謝脆弱性和免疫監(jiān)視的一個新靶點。
  
  研究結果
  
  綜上所述，研究闡明了ALYREF的臨床意義及其在人類PDAC中的致癌作用。ALYREF敲低通過損害JunD-SLC7A5-mTORC1軸抑制PDAC細胞增殖并減弱腫瘤免疫逃逸。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)PDAC的潛在治療策略提供了新的見解。
  
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