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  科學(xué)家從蝎子到免疫療法團(tuán)隊(duì)將自然毒素用于CAR T
  
  2020-03-05 來(lái)源：攜手健康網(wǎng)
  
  根據(jù)今天在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的臨床前研究，希望之城的科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)并測(cè)試了一種使用氯毒素(CLTX)的嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，該毒素是蝎毒的一種成分，可將T細(xì)胞定向到腦腫瘤細(xì)胞。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。該機(jī)構(gòu)還開(kāi)放了使用該療法的一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)。
  
  CAR通常在其靶向域中摻入單克隆抗體序列，從而使CAR T細(xì)胞能夠識(shí)別抗原并殺死腫瘤細(xì)胞。相反，CLTX-CAR使用的是一種36氨基酸的肽序列，該序列首先從追獵者的蝎毒中分離出來(lái)，現(xiàn)在被工程化為CAR識(shí)別域。
  
  據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)稱(chēng)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是常見(jiàn)的腦腫瘤類(lèi)型，也是致命的人類(lèi)癌癥之一。由于腫瘤擴(kuò)散到整個(gè)大腦中，因此特別難以治療。為GBM開(kāi)發(fā)包括CAR T細(xì)胞在內(nèi)的免疫療法的努力還必須與這些腫瘤內(nèi)的高度異質(zhì)性相抗衡。
  
  在這項(xiàng)研究中，希望之城的研究人員在來(lái)自一群患有GBM的患者的切除樣本中使用了腫瘤細(xì)胞，以比較CLTX結(jié)合與目前正在研究的CAR T細(xì)胞靶抗原(包括IL13Rα2，HER2和EGFR)的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)CLTX與更大比例的患者腫瘤以及這些腫瘤內(nèi)的細(xì)胞結(jié)合。
  
  CLTX結(jié)合包括被認(rèn)為是種子復(fù)發(fā)的GBM干細(xì)胞樣細(xì)胞。與這些觀察結(jié)果一致，CLTX-CAR T細(xì)胞識(shí)別并殺死了大量的GBM細(xì)胞，而忽略了大腦和其他器官中的非腫瘤細(xì)胞。該研究小組證明，在基于細(xì)胞的測(cè)定法和動(dòng)物模型中，CLTX導(dǎo)向的CAR T細(xì)胞在選擇性殺死人GBM細(xì)胞方面非常有效，而沒(méi)有腫瘤外靶向和毒性。
  
  希望之城的克里斯汀·布朗博士說(shuō)：“摻入氯毒素的CAR擴(kuò)大了CAR T細(xì)胞療法可能靶向的實(shí)體瘤的人群，這對(duì)于那些難以治療的癌癥如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者特別需要。免疫治療遺產(chǎn)提供者網(wǎng)絡(luò)教授，T細(xì)胞治療研究實(shí)驗(yàn)室副主任?！斑@是CAR T療法的全新靶向策略，其CAR融合了不同于其他CAR的識(shí)別結(jié)構(gòu)?！?/span>
  
  希望之城教授兼發(fā)育與干細(xì)胞生物學(xué)系主任Michael Barish博士發(fā)起了使用氯毒素靶向GBM細(xì)胞的CAR的開(kāi)發(fā)。該肽已用作引導(dǎo)GBM切除手術(shù)的顯像劑，并為GBM腫瘤攜帶放射性同位素和其他治療劑。
  
  “就像蝎子使用毒液中的毒素成分來(lái)靶向并殺死其獵物一樣，我們正在使用氯毒素來(lái)引導(dǎo)T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，并具有CLTX-CAR T細(xì)胞可以移動(dòng)并積極監(jiān)視細(xì)胞的額外優(yōu)勢(shì)。大腦尋找合適的目標(biāo)?！卑屠锸舱f(shuō)?！拔覀儗?shí)際上不是在注射毒素，而是在CAR的設(shè)計(jì)中利用CLTX的結(jié)合特性。其想法是開(kāi)發(fā)一種將T細(xì)胞靶向TGB的細(xì)胞，使其比其他基于抗體的CAR靶向的細(xì)胞更廣泛?！?/span>
  
  巴里什補(bǔ)充說(shuō)：“觀念是，在治療開(kāi)始時(shí)可以殺死的腫瘤細(xì)胞比例越高，減慢或停止GBM生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)的可能性就越大。”
  
  東瑞王，一個(gè)博士生在市生物科學(xué)的希望的Irell&Manella研究生院，是科學(xué)家，建立和優(yōu)化CLTX-CAR T細(xì)胞的平臺(tái)，并確定金屬蛋白酶2需要CLTX-CAR細(xì)胞表面蛋白基質(zhì)T細(xì)胞活化。他補(bǔ)充說(shuō)：“雖然人們可能認(rèn)為氯毒素是殺死GBM細(xì)胞的原因，但實(shí)際上根除它們的是CAR T細(xì)胞的腫瘤特異性結(jié)合和激活?！?/span>
  
  基于這項(xiàng)研究的有希望的發(fā)現(xiàn)，研究小組打算將這種治療方法引入診斷為GBM的患者，以期改善迄今難以治愈的癌癥的預(yù)后。隨著近來(lái)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行，使用CLTX-CAR T 細(xì)胞的首次人類(lèi)臨床試驗(yàn)現(xiàn)在正在篩查潛在患者。
  
  這項(xiàng)工作得到了亞利桑那州斯科茨代爾市Ben&Catherine Ivy基金會(huì)的支持，該臨床試驗(yàn)將由亞特蘭大的馬庫(kù)斯基金會(huì)提供支持。
  
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