中山大學呂寧/趙明團隊發(fā)現(xiàn)肝癌聯(lián)合治療新策略
2月26日，中山大學呂寧/趙明研究團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了文章，題為“Serum amyloid A promotes glycolysis of neutrophils during PD-1 blockade resistance in hepatocellular carcinoma”。本研究提示SAA可能是肝細胞癌抗PD -1耐藥的關鍵炎癥細胞因子。通過STAT3或SAA抑制靶向SAA誘導的PD-L1+中性粒細胞可能是克服抗PD-1耐藥的潛在途徑。本研究提供了一種潛在的聯(lián)合治療HCC的方法。
研究背景
肝細胞癌(HCC)是癌癥相關死亡的第三大原因。大多數患者在晚期被診斷，由于全身治療的姑息性質，預后較差。目前推薦的一線治療方案是阻斷程序性死亡配體-1(PD-L1)檢查點與抗血管生成或其他檢查點(如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4,CTLA-4)聯(lián)合的免疫療法。另一方面，肝功能障礙和胃腸道出血的風險對aHCC患者來說是致命的打擊。這些風險通常被用作全身聯(lián)合治療的關鍵臨床試驗的選擇標準?？筆D-1單藥治療已被證明對aHCC具有良好的耐受性和中等抗腫瘤活性。納武利尤單抗是一種針對PD-1的免疫球蛋白(IG)G4單克隆抗體，是目前唯一批準用于Child-Pugh評分8分(B級)的aHCC患者的全身用藥。因此，近年來，識別用于PD-1阻斷患者分類的生物標志物以及研究HCC免疫治療中的耐藥機制變得越來越重要。
血清淀粉樣蛋白A(SAA)1和2是膿毒癥時誘導的急性炎癥蛋白，主要來源于肝臟。肝細胞中的信號傳導和轉錄激活因子3(STAT3)促進了SAA的后續(xù)產生。SAA參與多種免疫學活動，包括對細胞因子合成和中性粒細胞趨化的影響，從而介導免疫逃逸。此外，SAA可以作為晚期非小細胞肺癌PD-1抗體耐藥的生物標志物。然而，SAA在TME免疫調節(jié)中的參與或調節(jié)作用的潛在機制仍未探索。
研究進展
SAA通過糖酵解調節(jié)中性粒細胞的免疫抑制功能，其中有幾個酶是潛在的靶點。本研究發(fā)現(xiàn)，LDHA在SAA誘導的中性粒細胞PD-L1表達中起著關鍵作用，因此靶向LDHA可能促進基線循環(huán)SAA表達高的患者的抗腫瘤免疫。此外，肝癌中關鍵糖酵解相關酶的表達與STAT3高度相關。因此，研究人員檢測了STAT3在SAA誘導PD-L1過程中的作用，并發(fā)現(xiàn)該過程也依賴于STAT3的激活。于是，通過BBI608靶向STAT3可以抑制肝細胞來源的SAA分泌，并減少SAA刺激的中性粒細胞PD-L1表達。在體內，研究人員還證明了BBI608與PD-1抗體聯(lián)合的抗腫瘤作用，以及其在減少腫瘤相關中性粒細胞浸潤和PD-L1表達中的作用。尤其是，研究人員還檢測了BBI608與侖伐替尼和PD-1抗體聯(lián)合SAA阻斷的抗腫瘤作用，并發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法進一步提高了酪氨酸激酶抑制劑與免疫治療的聯(lián)合療效。因此，SAA可能成為基于PD-1抗體聯(lián)合治療aHCC的有價值的生物標志物。
LDHA介導糖酵解誘導的中性粒細胞PD-L1表達
研究結論
總之，研究人員研究了一系列與抗PD-1反應相關的血清生物標志物，并確定炎性因子SAA作為aHCC中的一個重要生物標志物和前瞻性免疫治療靶點。本研究結果表明，肝細胞來源的SAA通過LDHA/STAT3吸引和增加中性粒細胞上的PD-L1表達，從而降低T細胞的細胞毒性并介導PD-1抗體耐藥。研究人員初步證明了一種肝臟特異性機制，將那些將受益于PD-1阻斷的個體分類，并為接受抗PD-1免疫治療的HCC患者提出了改善臨床結局的新策略。
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