2024年，這9款罕見病新藥有望在中國(guó)“加速”獲批上市！
今日（2月29日）是國(guó)際罕見病日。在過去的一年里，中國(guó)在罕見病領(lǐng)域迎來了諸多重要進(jìn)展，包括備受關(guān)注的《第二批罕見病目錄》名單出爐，以及多款罕見病療法在中國(guó)獲批上市。在2024年過去的兩個(gè)月里，也有至少5款罕見病新藥在中國(guó)獲批，包括銅離子絡(luò)合劑鹽酸曲恩汀片、C5抑制劑可伐利單抗注射液、銅吸收抑制劑醋酸鋅片、GLP-2類似物替度格魯肽、重組豬FⅧ（rpFⅧ）藥物注射用舒索凝血素α，為肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄍ栠d?。?、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、短腸綜合征、獲得性血友病A等疾病帶來了新的治療選擇。
展望2024年，還有哪些罕見病新藥有望在中國(guó)獲批上市、惠及患者？本文將結(jié)合中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)優(yōu)先審評(píng)公示信息，分享9款*有望于今年在中國(guó)獲批的罕見病新藥，僅供讀者參閱。*注：本文僅分享部分被CDE（擬）納入優(yōu)先審評(píng)的新藥，為不完全羅列，按CDE優(yōu)先審評(píng)公示日期先后排序。
華東醫(yī)藥：注射用利納西普（暫定）
作用機(jī)制：IL-1抑制劑
適應(yīng)癥：CAPS、RP
注射用利納西普是一款I(lǐng)L-1抑制劑，由華東醫(yī)藥全資子公司中美華東與Kiniksa Pharmaceuticals全資子公司合作開發(fā)，中美華東擁有該產(chǎn)品在中國(guó)等24個(gè)亞太國(guó)家和地區(qū)（不含日本）的獨(dú)家許可，包括開發(fā)、注冊(cè)及商業(yè)化權(quán)益。2023年1月和12月，該產(chǎn)品相繼被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，分別針對(duì)成人和12歲及以上青少年冷吡啉相關(guān)周期性綜合征（CAPS）、成人和12歲及以上青少年復(fù)發(fā)性心包炎（RP）。
冷吡啉相關(guān)周期性綜合征（CAPS）和復(fù)發(fā)性心包炎（RP）均已在中國(guó)被納入《第二批罕見病目錄》。CAPS是與NLRP3基因缺陷有關(guān)的一組罕見的炎癥性疾病。NLRP3基因突變的患者會(huì)不斷過度產(chǎn)生一種稱為白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的分子，從而引起炎癥。該病的臨床特征是反復(fù)發(fā)作的多系統(tǒng)炎癥。RP是一種影響心臟周圍組織的炎癥性疾病，患者會(huì)有反復(fù)的胸痛發(fā)作，且伴有危及生命的并發(fā)癥，嚴(yán)重限制患者的身體活動(dòng)和日常生活，白介素-1（IL-1）是介導(dǎo)這種疾病的病理生理的細(xì)胞因子之一。
注射用利納西普是一款每周進(jìn)行皮下注射給藥的重組二聚體融合蛋白，可阻斷白細(xì)胞介素-1α（IL-1α）和IL-1β的信號(hào)傳導(dǎo)。該產(chǎn)品此前已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)治療CAPS和RP。
武田（Takeda）：注射用vonicog alfa
作用機(jī)制：重組血管性血友病因子
適應(yīng)癥：血管性血友病
注射用vonicog alfa是武田研發(fā)的一款重組血管性血友病因子。2023年1月，該產(chǎn)品的上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，針對(duì)適應(yīng)癥為血管性血友?。╒WD）成人患者，包括按需治療和出血事件的控制，以及圍手術(shù)期出血管理。
血管性血友病是常見的遺傳性出血性疾病之一，主要是由于血管性血友病因子（VWF）基因突變引起血漿中的血管性血友病因子數(shù)量減少或質(zhì)量異常。當(dāng)血管性血友病因子發(fā)生功能障礙或缺乏時(shí)，血液無法有效凝固，患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的出血表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生內(nèi)臟出血。注射用vonicog alfa包含完整的VWF多聚體，含有超大多聚體，半衰期長(zhǎng)，可有效實(shí)現(xiàn)血管性血友病的替代治療，并為患者提供個(gè)性化的出血控制方法。該產(chǎn)品已在美國(guó)、加拿大、英國(guó)等國(guó)家獲批血管性血友病適應(yīng)癥。
諾華：鹽酸伊普可泮膠囊
作用機(jī)制：補(bǔ)體途徑因子B的抑制劑
適應(yīng)癥：成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥
伊普可泮（iptacopan）是諾華（Novartis）研發(fā)的一款靶向補(bǔ)體旁路途徑B因子的口服抑制劑。2023年6月，鹽酸伊普可泮膠囊的上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者。
PNH是一種由補(bǔ)體介導(dǎo)的罕見血液疾病，患者的造血干細(xì)胞PIG-A基因發(fā)生突變，導(dǎo)致其產(chǎn)生易于被補(bǔ)體系統(tǒng)過早破壞的紅細(xì)胞，從而引發(fā)血管內(nèi)溶血和血管外溶血?，F(xiàn)有的C5抑制劑治療以輸注的方式給藥，且可能無法控制PNH癥狀，有很大一部分患者在接受抗C5治療后仍有殘存貧血和依賴輸血。
Iptacopan是一種B因子抑制劑，B因子驅(qū)動(dòng)了PNH中補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血。該藥通過作用于免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體旁路途徑中的近端通路，可全面控制血管內(nèi)外的紅細(xì)胞破壞（血管內(nèi)和血管外溶血）。該藥已經(jīng)于2023年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，作為口服單藥療法治療成人PNH。
元羿生物：加奈索酮口服混懸劑
作用機(jī)制：GABAA受體靶向陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑
適應(yīng)癥：CDKL5缺乏癥
加奈索酮口服混懸劑（ganaxolone）是Marinus公司研發(fā)的一款靶向GABAA受體的陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，元羿生物通過一項(xiàng)超2.6億美元的合作獲得了其在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。2023年9月，該產(chǎn)品的新藥上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療2歲及以上細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（CDKL5）缺乏癥患者癲癇發(fā)作。CDKL5缺乏癥已在中國(guó)被納入《第二批罕見病目錄》。
與CDKL5缺乏癥相關(guān)的癲癇發(fā)作是一種罕見的遺傳性癲癇。CDKL5缺乏癥由位于X染色體上的CDKL5基因突變引起，該疾病具有難以控制的癲癇發(fā)作和重度神經(jīng)發(fā)育障礙等特征。加奈索酮作用于神經(jīng)元突觸和突觸外GABAA受體，從而達(dá)到抗癲癇和抗焦慮活性的效用。加奈索酮口服混懸劑此前已獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療與CDKL5缺乏癥相關(guān)的兩歲以上患者癲癇發(fā)作。
諾和諾德：注射用培圖羅凝血素α
作用機(jī)制：長(zhǎng)效重組凝血因子VIII
適應(yīng)癥：成人和兒童血友病A
注射用培圖羅凝血素α（turoctocog alfa pegol）是諾和諾德（Novo Nordisk）開發(fā)的一款長(zhǎng)效重組凝血因子VIII（FVIII）。2023年9月，CDE將該產(chǎn)品的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于成人和兒童血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）患者。
血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而導(dǎo)致的一種罕見遺傳性出血性疾病，以反復(fù)出血及其相關(guān)并發(fā)癥為主要臨床表現(xiàn)。若反復(fù)出血不及時(shí)治療，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形或假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。目前，血友病A的主要治療手段是定期輸注凝血因子VIII，但頻繁的輸注給患者的生活帶來了極大不便。注射用培圖羅凝血素α經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾后，半衰期得到顯著延長(zhǎng)。與非修飾FVIII產(chǎn)品相比，該產(chǎn)品在成人/青少年中半衰期延長(zhǎng)了1.6倍，在兒童中半衰期延長(zhǎng)了1.9倍。該產(chǎn)品此前已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)用于成人和兒童血友病A患者的預(yù)防性治療和急性治療。
銳康迪醫(yī)藥：磷酸奧西卓司他薄膜衣片
作用機(jī)制：皮質(zhì)醇合成抑制劑
適應(yīng)癥：庫欣綜合征
磷酸奧西卓司他薄膜衣片是一種新型口服皮質(zhì)醇合成抑制劑。2023年10月，Recordati集團(tuán)中國(guó)全資子公司銳康迪醫(yī)藥申報(bào)的磷酸奧西卓司他薄膜衣片被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療成人內(nèi)源性庫欣綜合征（又稱內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥）。
庫欣綜合征是由于多種病因引起腎上腺皮質(zhì)長(zhǎng)期分泌過量皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組癥候群。庫欣綜合征多見于40~45歲成人，且女性多于男性。該病重要和常見的并發(fā)癥包括高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、代謝綜合征，因此大多數(shù)患者死于心、腦血管疾病或嚴(yán)重感染。磷酸奧西卓司他薄膜衣片可通過阻斷腎上腺皮質(zhì)醇合成，抑制皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生，從而控制或使成人患者的皮質(zhì)醇水平趨于或恢復(fù)正常。該產(chǎn)品已在歐盟、美國(guó)等地獲批用于治療成人庫欣病。
益普生（Ipsen）：odevixibat膠囊
作用機(jī)制：IBAT抑制劑
適應(yīng)癥：家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）
Odevixibat是一種強(qiáng)效、非體循環(huán)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（IBAT）抑制劑。益普生于2023年3月宣布完成對(duì)Albireo Pharma的收購(gòu)，從而獲得后者的這款產(chǎn)品。2023年11月，odevixibat膠囊被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療6個(gè)月或以上患者的進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）。
PFIC是一種可導(dǎo)致進(jìn)行性肝病的罕見遺傳性疾病，已在中國(guó)被納入《一批罕見病目錄》。PFIC患者的肝臟分泌膽汁的能力較差，膽汁在肝內(nèi)積聚會(huì)導(dǎo)致肝病，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致肝衰竭。該病的體征和癥狀通常始于嬰兒期，患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的瘙癢、黃疸、生長(zhǎng)緩慢或無法生長(zhǎng)，以及肝功能的逐漸喪失。Odevixibat膠囊可以阻斷腸膽汁酸經(jīng)過腸肝循環(huán)回流入肝，從而減輕肝臟內(nèi)及循環(huán)內(nèi)的膽汁酸濃度，該產(chǎn)品已經(jīng)在美國(guó)獲批用于治療3月齡及以上的PFIC患者的瘙癢癥。
曙方醫(yī)藥：vamorolone口服混懸液
作用機(jī)制：類固醇藥物
適應(yīng)癥：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）
Vamorolone口服混懸液是曙方醫(yī)藥1.24億美元自Santhera Pharmaceuticals引進(jìn)的一款罕見病新藥，于2024年2月被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于治療4歲及以上DMD患者。DMD是一種致命的罕見X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病，也是常見的致死性遺傳疾病之一，患者在出生后不久就會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肌肉纖維化以及肌肉的萎縮與退化。由于呼吸或心臟衰竭之故，患者的預(yù)期壽命通常不超過40歲。皮質(zhì)類固醇是DMD患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，這些激素雖然可以延緩疾病進(jìn)展，但卻存在一些副作用。
Vamorolone是一款原創(chuàng)新藥，其作用機(jī)制與糖皮質(zhì)激素結(jié)合的受體相同但改變了其下游活性，它并非11-β-羥基類固醇脫氫酶的底物，因此不會(huì)造成局部組織擴(kuò)增和局部組織中皮質(zhì)類固醇相關(guān)毒性。這種機(jī)制顯示出vamorolone具有將療效與激素安全性問題“分離”的潛力，有望為DMD兒童和青少年患者帶來更具安全性的治療方案。該產(chǎn)品此前已經(jīng)在美國(guó)和歐盟獲批治療DMD。
默沙東（MSD）：belzutifan片
作用機(jī)制：HIF-2α抑制劑
適應(yīng)癥：VHL相關(guān)腎細(xì)胞癌等
Belzutifan是一款選擇性新型口服HIF-2α抑制劑。該產(chǎn)品于2024年2月被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，針對(duì)的適應(yīng)癥為von Hippel-Lindau（VHL）病相關(guān)腎細(xì)胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）。
VHL是一種罕見遺傳疾病，它可異常激活癌癥患者體內(nèi)的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-2α），HIF-2α因子從而在患者體內(nèi)蓄積并導(dǎo)致良性和惡性腫瘤的形成。HIF-2α通路相關(guān)研究曾在2019年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Belzutifan此前已經(jīng)已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)用于治療VHL疾病相關(guān)癌癥。
除了上述產(chǎn)品，還有一些罕見藥物也有望于2024年在中國(guó)獲批上市。限于篇幅，本文不再一一介紹。希望這些創(chuàng)新療法早日在中國(guó)獲批，為患者帶來新的治療選擇！
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