團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型鐵死亡調(diào)控因子，為肝癌治療帶來新靶點(diǎn)
肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。目前，HCC在全球惡性腫瘤中排名第六，致死率第三，并且發(fā)病率和死亡率都在不斷上升。近年來，盡管針對(duì)HCC有多種治療策略可供選擇，包括手術(shù)、免疫療法、靶向療法或綜合療法，但這些療法的有效性、有效藥物的可用性及其療效持續(xù)時(shí)間仍然有限，HCC患者的總體生存率仍不理想。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴的非凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡，其特征是鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激異常升高和谷胱甘肽（GSH）耗竭，導(dǎo)致致命的脂質(zhì)過氧化物（LPO）過度積累。近年來的多項(xiàng)研究表明，鐵死亡與包括肝細(xì)胞癌（HCC）在內(nèi)的多種癌癥的進(jìn)展和治療有關(guān)。因此，對(duì)肝細(xì)胞癌中鐵死亡調(diào)控機(jī)制的深入研究，確定有效的治療靶點(diǎn)，對(duì)肝細(xì)胞癌的治療具有重要意義。
2024年2月28日，南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郭志剛/胡志剛教授團(tuán)隊(duì)在 Cell Death & Differentiation 期刊發(fā)表了題為：APE1 inhibition enhances ferroptotic cell death and contributes to hepatocellular carcinoma therapy 的研究論文。
該研究揭示了APE1在調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞鐵死亡中的重要作用和具體機(jī)制，為肝細(xì)胞癌的治療提供了新靶點(diǎn)和新思路。
脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1，APE1）是一種多功能酶，不僅具有DNA損傷修復(fù)功能，還具有氧化還原功能。APE1的DNA損傷修復(fù)功能在堿基切除修復(fù)（BER）途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，負(fù)責(zé)修復(fù)被氧化應(yīng)激、烷基化劑和電離輻射破壞的DNA。此外，APE1的氧化還原功能在調(diào)節(jié)基因表達(dá)，以及細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激方面起著核心作用。據(jù)報(bào)道，APE1廣泛參與各種癌癥的進(jìn)展。值得注意的是，高水平的APE1與肝細(xì)胞癌的化療耐藥和不的良臨床預(yù)后有關(guān)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡過程中持續(xù)的氧化應(yīng)激會(huì)上調(diào)APE1的表達(dá)并增加腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗性。然而，APE1在肝細(xì)胞癌鐵死亡中的作用尚不清楚。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)APE1缺失顯著增加了肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin和RSL3的敏感性，促進(jìn)了鐵死亡。分子機(jī)制研究表明，APE1參與HCC鐵死亡調(diào)控依賴其氧化還原功能而非DNA損傷修復(fù)功能。抑制 APE1的氧化還原功能會(huì)增加氧化態(tài)的AKT，抑制了AKT的磷酸化和激活，使下游的GSK3β去磷酸而被激活，從而導(dǎo)致NRF2通過泛素/蛋白酶體途徑降解。然后，NRF2的下調(diào)抑制了SLC7A11和GPX4的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞鐵死亡。該研究揭示了APE1通過調(diào)控AKT/GSK3β/NRF2軸調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞鐵死亡的作用機(jī)制。
作用模式圖
總的來說，該研究表明APE1是一個(gè)新型鐵死亡調(diào)控因子，揭示了APE1在調(diào)控HCC細(xì)胞鐵死亡中的新的作用機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了靶向APE1可作為HCC和其他癌癥治療的一種有前景的策略。
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