上海交通大學發(fā)文揭示膠質母細胞瘤新靶向治療方案
2月23日，上海交通大學醫(yī)學院研究團隊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Targeting SIRT3 sensitizes glioblastoma to ferroptosis by promoting mitophagy and inhibiting SLC7A11”的研究論文，這項研究闡明了SIRT3保護GBM免受鐵死亡影響的新機制。由于SIRT3在GBM樣本中的表達高于正常腦組織，研究人員假設通過靶向SIRT3來破壞線粒體的完整性和穩(wěn)態(tài)可以損傷腫瘤細胞而使正常細胞保持健康。因此，通過使用小分子化合物（如RSL3）誘導鐵死亡的同時抑制SIRT3的聯(lián)合策略代表了GBM治療的新方向。
研究背景
膠質母細胞瘤（GBM）是一種預后不良的高度惡性腫瘤，研究表明，在腫瘤生長和侵襲過程中，GBM細胞對鐵的需求很高。作為人體中含量豐富的元素之一，鐵在許多生物過程中發(fā)揮著重要作用，包括氧氣運輸、血紅素生物合成、DNA復制、電子運輸?shù)?。與正常細胞相比，GBM細胞表現(xiàn)出異常的鐵代謝相關蛋白表達以及鐵相關酶活性水平的改變，這導致GBM細胞中鐵的可用性較高。這種鐵的高可用性促使了GBM的生長和進展，但也使得GBM細胞比正常細胞更容易發(fā)生鐵死亡。
鐵死亡是一種鐵依賴性細胞死亡形式，其驅動因素是脂質過氧化物（LPOs）的積累，這使其與凋亡和其他形式的細胞死亡有所不同。近年來，鐵死亡在包括GBM的多種癌癥進展中日益成為一個重要的過程。了解鐵死亡如何特異性觸發(fā)GBM細胞，可以為在臨床上有效治療GBM并使正常腦細胞不受影響提供見解。
研究發(fā)現(xiàn)
研究人員首先發(fā)現(xiàn) SIRT3 在 GBM 組織中的表達高于正常腦組織，并且在 RAS 選擇性致死 3 （RSL3） 誘導的 GBM 細胞鐵死亡期間 SIRT3 蛋白表達上調。然后，研究人員觀察到 GBM 細胞中 SIRT3 表達和活性的抑制使 GBM 細胞在體外和體內對 RSL3 誘導的鐵死亡敏感。從機制上講，SIRT3 抑制導致亞鐵和 ROS 在線粒體中積累，從而引發(fā)線粒體自噬。RNA測序分析顯示，在GBM細胞中敲除SIRT3后，線粒體自噬通路上調，而對于通過細胞輸入胱氨酸合成谷胱甘肽（GSH）的鐵死亡關鍵拮抗劑SLC7A11的表達下調。在具有 SIRT3 敲低的 GBM 細胞中強制表達 SLC7A11 恢復了細胞胱氨酸的攝取，從而恢復了細胞 GSH 水平，從而部分挽救了 RSL3 處理后的細胞活力。在 GBM 細胞中，SIRT3 通過 ATF4 調節(jié)SLC7A11轉錄。研究結果闡明了 SIRT3 保護 GBM 免受鐵死亡影響的新機制，并為靶向 SIRT3 和誘導鐵死亡的潛在聯(lián)合治療方法提供了見解。
研究結論
綜上所述，這項研究闡明了SIRT3保護GBM免受鐵死亡影響的新機制。由于SIRT3在GBM樣本中的表達高于正常腦組織，研究人員假設通過靶向SIRT3來破壞線粒體的完整性和穩(wěn)態(tài)可以損傷腫瘤細胞而使正常細胞保持健康。因此，通過使用小分子化合物（如RSL3）誘導鐵死亡的同時抑制SIRT3的聯(lián)合策略代表了GBM治療的新方向。
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