同濟大學徐美東/陳濤團隊發(fā)現食管鱗癌靶向治療新策略
2月27日，同濟大學附屬東方醫(yī)院徐美東教授、陳濤教授研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“IGF-1-mediated FOXC1 overexpression induces stem-like properties through upregulating CBX7 and IGF-1R in esophageal squamous cell carcinoma”。研究顯示，在食管鱗癌（ESCC）中FOXC1表達明顯上調，與預后不良相關。FOXC1的下調對ESCC的腫瘤發(fā)生、增殖和對化療藥物的耐受性具有抑制作用，同時降低了干細胞相關標志物CD133和CD44的水平。進一步的研究證實FOXC1通過反激活CBX7和IGF-1R誘導ESCC干細胞。綜上，靶向IGF-1-FOXC1-IGF-1R軸成為食管鱗癌抗CSC治療的一種有前途的方法。
研究背景
食管癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，食管鱗狀細胞癌是其主要的組織學亞型。內鏡下粘膜剝離術是世界上診斷頻率第6高、死亡率第4高的癌癥，已成為早期食管鱗狀細胞癌首選的微創(chuàng)治療方法，可改善患者預后。然而，隨著疾病進展，治療出現復雜性，導致預后減少和死亡率升高。早期食管癌的存活率超過90%，但進入晚期后，存活率急劇下降到不到5%。這些統計數據強調了早期發(fā)現和治療食管鱗狀細胞癌的關鍵作用。因此，有必要探索食管鱗狀細胞癌進展的分子機制，并確定阻礙其進展的潛在靶點。
腫瘤干細胞具有自我更新和維持干細胞狀態(tài)的能力，對腫瘤的形成、維持、進展和耐藥有重要作用。因此，靶向與這些癌癥干細胞相關的信號通路是一種很有前途的癌癥治療策略。
研究進展
在本研究中，研究人員首次揭示了FOXC1參與ESCC干性調控。CD133和CD44是ESCC的典型腫瘤干性標志物。研究人員發(fā)現FOXC1的下調在蛋白和mRNA水平上顯著降低了CD44和CD133的表達，隨后減少了食管癌細胞系ECA-109和KYSE-150中CD44+細胞的比例。此外，在FOXC1基因敲低組中，象征自我更新的球體形成能力(CSC的關鍵特征之一)顯著下降，與對照組相比，球體明顯變小。
此外，在體外和體內，干細胞性對腫瘤細胞增殖都有影響。FOXC1敲低導致FOXC1敲低組的生長速度減慢，這從CCK8試驗中可以看出，并且與對照組相比，體內腫瘤大小和體重差異也證實了這一點。
耐藥是食管鱗狀細胞癌治療的關鍵挑戰(zhàn)，也是腫瘤干細胞的重要特征。雖然化療藥物以腫瘤細胞為靶點，但CSCs對化療的耐受能力強，導致腫瘤復發(fā)。順鉑作為食管鱗癌化療的基石，正面臨耐藥性挑戰(zhàn)。FOXC1基因沉默增強了腫瘤細胞對順鉑的敏感性，提示FOXC1可能成為食管癌治療的生物標志物和耐藥靶點。
FOXC1增強ESCC細胞在體內的致瘤性
研究結論
總之，本研究結果表明，IGF-1介導FOXC1表達，而FOXC1上調CBX7和IGF-1R表達并誘導ESCC干性。因此，FOXC1成為一個潛在的預后指標，而IGF-1-FOXC1-IGF-1R致癌環(huán)路成為緩解FOXC1誘導的ESCC干性的有前途的治療途徑。
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