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  溫州醫(yī)科大學(xué)沈賢/孫維建/俞耀軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗腫瘤治療新方法
  
  2024-03-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月2日，溫州醫(yī)科大學(xué)沈賢/孫維建/俞耀軍研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Elesclomol Loaded Copper Oxide Nanoplatform Triggers Cuproptosis to Enhance Antitumor Immunotherapy”的研究論文，本研究結(jié)果可為銅死亡介導(dǎo)的抗腫瘤治療提供一種新策略，可能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的療效。
  
  研究背景
  
  黑色素瘤是致命的皮膚癌，起源于黑素細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。黑色素瘤是全球第五大常見癌癥，也是皮膚癌相關(guān)死亡的主要原因。該疾病經(jīng)常轉(zhuǎn)移，并可以通過淋巴結(jié)和血管擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官，如大腦、肺、肝和骨骼。目前，以程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1)抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在臨床上對免疫原性黑色素瘤患者顯示出良好的治療效果。盡管其能夠大幅增強(qiáng)治療效果，但目前基于PD-1的免疫治療由于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)和抗腫瘤免疫抑制而受到低響應(yīng)率的限制。隨著黑色素瘤發(fā)病率的不斷增加，迫切需要提高PD-1治療的療效，并開發(fā)替代治療方法，以改善黑色素瘤患者的生存。
  
  銅死亡是一種新型的調(diào)控細(xì)胞死亡形式，其誘導(dǎo)已成為腫瘤治療的一項(xiàng)有前景的策略。銅死亡是由細(xì)胞內(nèi)銅離子(Cu2+)的積累引發(fā)的，隨后與線粒體三羧酸(TCA)循環(huán)中的脂氧化組分結(jié)合，聚集Cu結(jié)合的脂氧化線粒體蛋白，下調(diào)Fe-S(鐵硫)簇蛋白，導(dǎo)致蛋白毒性應(yīng)激和終程序性細(xì)胞死亡。銅死亡是一種銅依賴的免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)形式，涉及通過釋放許多損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和腫瘤相關(guān)抗原的免疫反應(yīng)。因此，銅死亡可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制的TME，并隨后增強(qiáng)基于ICI的免疫治療的療效。
  
  研究進(jìn)展
  
  免疫抑制因子PD-1是一種增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的ICI，近期已成為抗腫瘤免疫治療的熱門治療方法。結(jié)果表明，銅死亡誘導(dǎo)納米系統(tǒng)（ES@CuO）與PD-1聯(lián)合治療可能是一種有前途的抗腫瘤治療策略。研究人員通過建立皮下B16腫瘤荷瘤小鼠，進(jìn)一步研究了ES@CuO與PD-1聯(lián)合治療的抗腫瘤效果。在第5、7和9天，小鼠經(jīng)靜脈注射ES@CuO NPs，腹腔注射PD-1。如圖所示，PD-1組的腫瘤生長與PBS組相似，這進(jìn)一步證實(shí)了單獨(dú)使用PD-1對治療免疫抑制TME無效。相比之下，ES@CuO+PD-1組小鼠的腫瘤體積明顯低于其他治療組。因此，腫瘤重量數(shù)據(jù)也顯示了類似趨勢。隨后，研究人員通過蘇木精和伊紅(H&E)染色證實(shí)了ES@CuO+PD-1的治療效果。同樣，與其他組相比，ES@CuO+PD-1組在腫瘤組織中顯示了較大面積的壞死細(xì)胞。此外，Ki67免疫組化染色定量分析證實(shí)了ES@CuO+PD-1治療的顯著腫瘤抑制效果。尤其是，聯(lián)合治療組的B16荷瘤小鼠的生存率明顯高于其他組。綜上所述，這些結(jié)果表明ES@CuO可以增強(qiáng)基于PD-1的免疫治療的抗腫瘤效果。
  
  ES@CuO和PD-1聯(lián)合治療的體內(nèi)抗腫瘤效果
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，研究人員構(gòu)建了ES@CuO納米顆粒作為pH響應(yīng)藥物遞送納米平臺，用于Cu2+和ES的協(xié)同遞送。研究人員通過增強(qiáng)CTLs浸潤，ES@CuO和PD-1聯(lián)合治療協(xié)同重塑了免疫抑制TME，顯著抑制了小鼠B16腫瘤的生長。研究結(jié)果表明，這些工程納米平臺通過增加ICIs的療效，為基于銅死亡的抗腫瘤治療提供了一種有效的范例。
  
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