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  復(fù)旦大學(xué)欽倫秀/董瓊珠團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌癥聯(lián)合治療新策略
  
  2024-03-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月8日，復(fù)旦大學(xué)欽倫秀/董瓊珠研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，CAMKII的小分子抑制劑KN93能顯著抑制ICC細(xì)胞的遷移，增強(qiáng)對(duì)吉西他濱的敏感性。乙酰膽堿/CHRNA5軸通過CAMKII/GSK3β信號(hào)通路增加β-catenin的表達(dá)，促進(jìn)ICC轉(zhuǎn)移和對(duì)吉西他濱的耐藥，CAMKII抑制劑KN93可能是對(duì)抗ICC轉(zhuǎn)移的有效治療策略。
  
  研究背景
  
  肝內(nèi)膽管癌(ICC)約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的5-10%，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。ICC通常在晚期診斷出來，進(jìn)行根治性切除的機(jī)會(huì)有限，由于缺乏有效的治療選擇，其預(yù)后非常糟糕。因此，有必要揭示ICC進(jìn)展的分子機(jī)制，以開發(fā)新的治療策略。
  
  神經(jīng)周圍浸潤(rùn)(PNI)，定義為癌細(xì)胞出現(xiàn)在神經(jīng)鞘的任何層或周圍至少33%的神經(jīng)纖維周長(zhǎng)，在包括ICC在內(nèi)的許多實(shí)體惡性腫瘤中都有報(bào)道。PNI曾被認(rèn)為是癌細(xì)胞與神經(jīng)關(guān)系的主要表現(xiàn)。近期的研究揭示了癌細(xì)胞與神經(jīng)之間的串?dāng)_，癌細(xì)胞可以分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)誘導(dǎo)神經(jīng)的生長(zhǎng)，而神經(jīng)又可以釋放效應(yīng)分子調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的惡性表型。神經(jīng)成癮在癌癥中的概念近期被提出，指的是神經(jīng)系統(tǒng)與腫瘤發(fā)展之間的復(fù)雜關(guān)系，臨床和臨床前現(xiàn)象證明外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)在控制腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移中都起著至關(guān)重要的作用。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)在腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展的調(diào)節(jié)中起著核心作用。
  
  神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如NGF、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)，是參與神經(jīng)元生長(zhǎng)和PNI的蛋白質(zhì)。在神經(jīng)發(fā)育過程中，BDNF激活TrKB信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，腫瘤細(xì)胞分泌BDNF誘導(dǎo)神經(jīng)突生長(zhǎng)，促進(jìn)神經(jīng)浸潤(rùn)在卵巢癌中，兒茶酚胺介導(dǎo)的ADRB3/cAMP/Epac/JNK信號(hào)通路的激活上調(diào)BDNF的表達(dá)，促進(jìn)軸突發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在ICC中的表達(dá)明顯高于鄰近正常組織，且BDNF水平與PNI的發(fā)生呈正相關(guān)，提示BDNF可能在ICC中PNI的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  鑒于CAMKII在調(diào)節(jié)β-catenin活性中發(fā)揮重要作用，而β-catenin是ICC化療敏感性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，CAMKII活性可能與ICC的化療反應(yīng)密切相關(guān)。為了進(jìn)一步探索CAMKII活性與ICC患者吉西他濱療效之間的潛在相關(guān)性，研究人員收集了19例接受吉西他濱為基礎(chǔ)化療的ICC患者的樣本。免疫組織化學(xué)染色顯示對(duì)吉西他濱為基礎(chǔ)的化療耐藥的ICC患者p-CAMKII表達(dá)水平較高，提示CAMKII可能作為ICC的治療靶點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，CAMKII抑制劑KN93可增加吉西他濱的敏感性，KN93與吉西他濱具有協(xié)同抗腫瘤作用。進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了KN93和吉西他濱聯(lián)合治療比單藥治療更有效，并且在接受不同治療的小鼠中未觀察到這些藥物的明顯毒性。此外，聯(lián)合用藥能更大程度地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制Ki67的表達(dá)。綜上，抑制CAMKII可抑制ICC的惡性表型并增加其對(duì)吉西他濱的敏感性，KN93聯(lián)合吉西他濱可能是治療ICC的一種新的治療策略。
  
  CAMKII抑制劑KN93與吉西他濱聯(lián)合在ICC中表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗腫瘤活性
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，神經(jīng)和ICC細(xì)胞都能分泌乙酰膽堿，從而產(chǎn)生富含乙酰膽堿的腫瘤微環(huán)境。乙酰膽堿/CHRNA5軸介導(dǎo)的Ca2+流入激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的穩(wěn)定性，促進(jìn)ICC的惡性表型。CAMKII抑制劑KN93不僅可以抑制ICC細(xì)胞的遷移能力，還可以增強(qiáng)其對(duì)吉西他濱的敏感性，提示KN93與吉西他濱聯(lián)合治療ICC可能是一種新的治療策略，特別是在PNI患者中。
  
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