我國科研人員在人類克隆造血與白血病研究方面取得新進展
3月12日，記者從海南醫(yī)學(xué)院獲悉，該校科研團隊與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學(xué)研究所、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院等團隊合作，在生命科學(xué)領(lǐng)域研究取得了新進展。
研究團隊近日在國際學(xué)術(shù)期刊《美國科學(xué)院院刊》背靠背發(fā)表2篇題為《年齡和突變數(shù)量對克隆造血大小的影響》和《急性髓系白血病衰老和分子綜合圖譜》的研究論文。這兩項研究分別揭示了與人類衰老緊密相關(guān)的克隆造血，其作為疾病風(fēng)險評估生物標(biāo)志的潛在應(yīng)用價值，以及AML（急性髓系白血?。┓肿影l(fā)病原理的核心特征及臨床預(yù)后意義。研究成果對預(yù)測AML發(fā)展的風(fēng)險以及尋找干預(yù)過程的潛在靶點具有重要意義。
克隆造血是由體細胞突變驅(qū)動的造血干細胞（HSCs）及其后代的克隆擴張?？寺≡煅陌l(fā)生頻率隨年齡增長而增加，但并非所有的克隆造血都會發(fā)展成為血液惡性腫瘤或其他疾病。因此，準(zhǔn)確評估克隆造血的風(fēng)險對于疾病預(yù)防和臨床決策至關(guān)重要。然而，長壽個體和與AML發(fā)展相關(guān)的衰老模型中，克隆造血的特征尚未完全闡明，包括與衰老相關(guān)的基因組和/或轉(zhuǎn)錄組變化。
為了解決以上問題，科研人員研究對象分別鎖定克隆造血富集人群：超長壽老人（≥90歲）和普通老人（60—89歲）的健康老年人隊列，以及年齡從≤20到≥70歲及以上的成年AML患者隊列。研究團隊發(fā)現(xiàn)，克隆造血的發(fā)展的確與年齡和衰老生物標(biāo)志物的表達密切相關(guān)。長壽組老年人顯示出明顯更高的克隆造血發(fā)生率和更高的TET2和ASXL1突變頻率。這表明，某些克隆造血可能有益于壽命的延長。值得注意的是，在60-110歲年齡段，克隆造血的大小既與年齡無顯著相關(guān)，也與衰老生物標(biāo)志物的表達無顯著相關(guān)。相反的是，團隊發(fā)現(xiàn)克隆造血中的大克隆與每個個體的突變數(shù)目之間存在強相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)為克隆造血提供了風(fēng)險評估生物標(biāo)志物，并暗示克隆造血的演化受到除年齡外的其他因素的影響。
研究團隊隨之系統(tǒng)地分析了與衰老相關(guān)因素，包括年齡、性別和AML患者的基因組/轉(zhuǎn)錄組特征。研究結(jié)果表明，一些高頻基因融合事件發(fā)生率在AML中，隨著年齡的增長而顯著降低，而某些罕見基因融合事件則更常見于老年男性AML患者。此外，研究團隊基于深度靶向測序分析發(fā)現(xiàn)，基因突變次數(shù)可能是老年克隆造血向AML轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一，其中，基因融合陰性AML患者等于或多于4個突變的發(fā)生率顯著高于基因融合陽性病例和超長壽老年組，并與年齡組具有顯著相關(guān)性。
研究團隊進一步證實，具有性別偏好性的分子學(xué)事件有可能是導(dǎo)致相關(guān)疾病進展和預(yù)后差異的關(guān)鍵因素之一。研究團隊在AML患者中識別到，至少有3種衰老狀態(tài)具有不同的性別偏好和分子學(xué)特點，特別是預(yù)后相關(guān)的HOXA/B、血小板因子（PF4等基因）和炎癥反應(yīng)等通路失調(diào)。研究團隊還通過聯(lián)合AML患者的白血病/造血細胞特征基因、年齡相關(guān)基因、CH-AML/CH-MDS-AML特征基因和已知的激素相關(guān)基因推斷了年齡組、CH亞組和性別之間的潛在相互作用，鑒定到了一系列潛在的分子靶標(biāo)。
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