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  上海交大崔玖潔團隊：發(fā)現(xiàn)新的胰腺癌預后生物標志物和敏感性預測因子
  
  2024-03-13 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  3月8日，上海交通大學崔玖潔研究團隊在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了題為“Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)ARNTL2是一種新的預后生物標志物和敏感性預測因子。這些結果將有助于識別對厄洛替尼有響應的PC病例，并改善治療結果。這些發(fā)現(xiàn)促進了精準腫瘤學的發(fā)展，使治療干預更加精準和有針對性。
  
  研究背景
  
  胰腺癌是一種高度惡性的腫瘤。其發(fā)病率一直在迅速增加，但在過去十年中，其早期診斷和有效治療進展有限。由于目前還沒有有效的針對PC的靶向治療方法，化療仍是主要的治療方法。幾項大型隨機研究表明，大多數(shù)接受手術和輔助治療的患者并沒有明顯的總體生存獲益，特別是在未被選中的患者中。因此，迫切需要確定生物標志物和新的有效靶點，以便更好地選擇患者進行既定的聯(lián)合治療。
  
  厄洛替尼是一種HER1/EGFR酪氨酸激酶的口服抑制劑，目前已批準用于非小細胞肺癌患者。FDA批準用于胰腺癌(PC)患者是基于吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療相比吉西他濱單藥治療有總生存率改善。然而，由于臨床響應有限，厄洛替尼用于晚期胰腺癌的使用受到限制。因此，識別和描述用于患者分層的新靶點至關重要。此外，發(fā)現(xiàn)生物標志物作為預測因子，以識別能從厄洛替尼治療中獲益的胰腺癌患者也很重要。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項研究中，研究人員確定ARNTL2是PC患者厄洛替尼的預后生物標志物和敏感性預測因子。此外，基于兩個生物標志物(ARNTL2和TPX2)的表達，開發(fā)了一個糖酵解相關基因標簽(GRS)，作為一個預后標簽，有效地區(qū)分PC的高?；颊?。研究人員在PDX-PC模型中進行了一系列的體外實驗和體內驗證，證明了ARNTL2是預測厄洛替尼治療PC的預后和治療效果的極好的生物標志物。
  
  為了支持ARNTL2高表達的PC細胞對厄洛替尼敏感的觀點，研究表明，與載體細胞相比，針對ARNTL2的三種不同shRNA顯著降低了PANC-1細胞對厄洛替尼的敏感性。此外，Cck8實驗證實敲低ARNTL2可減弱厄洛替尼對PANC-1細胞增殖的抑制作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在克隆形成和IC50實驗中，與對照細胞相比，ARNTL2敲低降低了PANC-1細胞對厄洛替尼的敏感性。此外，通過流式細胞術評估早期凋亡(Annexin V+PI?)和晚期凋亡或壞死(Annexin V+PI+)細胞，研究人員發(fā)現(xiàn)在PANC-1細胞中敲低ARNTL2比對照組顯著抑制了厄洛替尼誘導的細胞凋亡和壞死。
  
  另外，研究人員在自然表達非常低水平的PATU-8988 T細胞中過表達ARNTL2。隨后用厄洛替尼治療使PATU-8988 T細胞的細胞增殖減少10%，而對照細胞則表現(xiàn)出更明顯的30%的下降。與這些數(shù)據(jù)相一致，集落形成實驗和IC50實驗證實，過表達ARNTL2使PATU-8988 T細胞對厄洛替尼治療顯著增敏。在厄洛替尼處理的細胞中，流式細胞術顯示過表達ARNTL2的細胞的凋亡比例明顯高于對照組。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強調了ARNTL2表達升高的胰腺癌細胞對厄洛替尼的體外敏感性。
  
  過表達ARNTL2使PC細胞對厄洛替尼治療敏感
  
  研究結論
  
  總的來說，本研究表明ARNTL2是一種新的預后生物標志物和敏感性預測因子，用于識別對厄洛替尼有響應的胰腺癌病例。這些結果有助于推進精準腫瘤學，使治療干預更加精準和有針對性。
  
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