PET/CT技術(shù)在前列腺癌中的應(yīng)用
2020-03-11
來(lái)源：醫(yī)學(xué)綜述
作者：韓為清，青海省第五人民醫(yī)院影像科；李春娟，雞西市雞礦醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；車舒平，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科
全世界每年有超過(guò)100萬(wàn)男性被診斷患有前列腺癌，其中30多萬(wàn)人因此而死亡；近年來(lái)，得益于前列腺癌診斷和治療方法的迅速發(fā)展，患者的5年相對(duì)生存率已經(jīng)從1999—2001年的73.4%（95%CI72.9%～73.9%）提升到了2005—2007年的81.7%（95%CI81.3%～82.1%）。
近期進(jìn)行臨床試驗(yàn)的幾種新藥物也使患者的總體生存率有所提高，未來(lái)幾年可能會(huì)進(jìn)一步改善前列腺癌患者的治療和生存狀況。前列腺癌的治療成本一直在增加，2009年歐盟范圍內(nèi)患者的治療總成本為84.3億歐元。治療的高成本突顯出需要改進(jìn)醫(yī)療界的溝通與合作，從前列腺癌患者的診斷、治療到后期生成臨床試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)以及臨床決策都需要各方面醫(yī)療專家的溝通與協(xié)作。
前列腺的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法有很多種，包括CT、骨顯像、經(jīng)直腸超聲、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）。目前，臨床診療指南對(duì)中、高危前列腺癌患者的疾病分期推薦使用傳統(tǒng)成像方式，包括CT或MRI檢測(cè)。但由于這種解剖成像技術(shù)對(duì)轉(zhuǎn)移灶的識(shí)別依賴于細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，病灶閾值較低，易漏診，所以無(wú)法對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病作出準(zhǔn)確的診斷。
臨床上對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)定位和分期的需求催生了多種替代成像方法，迄今，有效的是PET/CT和PET/MRI技術(shù)。融合成像使高分辨3D解剖與功能性信息相互融合補(bǔ)充?，F(xiàn)就PET/CT在前列腺癌檢測(cè)中的應(yīng)用予以綜述。
1.18F-NaFPET/CT
18F-氟化鈉（18F-NaF）是一種正電子發(fā)射體，可與新骨形成部位的成骨細(xì)胞相結(jié)合，因此，當(dāng)采集到18F-NaF的濃聚時(shí)，既可能是骨骼的良性生長(zhǎng)，也可能是惡性過(guò)程引起的。與常規(guī)的99Tc-亞甲基二膦酸鹽（technetium-methylene diphosphonate，99Tc-MDP）技術(shù)相比，18F-NaFPET/CT技術(shù)具有血漿蛋白結(jié)合率低、骨吸收快、空間分辨力高和靶本底比值增加等優(yōu)點(diǎn)。
利用標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptak evalue，SUV）可以有效區(qū)分轉(zhuǎn)移的癌變組織和良性組織區(qū)域。此外，由于在發(fā)生溶骨性病變的病灶周圍通常有一層成骨活性細(xì)胞存在，18F-NaFPET/CT還可以檢測(cè)出溶骨性病變和胚性骨性病變。
1.1原發(fā)腫瘤分期
研究表明，18F-NaFPET/CT對(duì)骨病變檢測(cè)的靈敏度和特異度均較好，其高靈敏度甚至優(yōu)于膽堿PET/CT。很多研究者推薦使用18F-NaFPET/CT進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，也有其他的報(bào)道稱通過(guò)18F-NaFPET/CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶后，卻并沒有直接影響治療方案的改變。此外，18F-NaFPET/CT陽(yáng)性浸潤(rùn)位置的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證也存在難度。數(shù)據(jù)顯示，18F-NaFPET/CT是超半數(shù)患者的主要檢測(cè)方式，但因這一檢測(cè)結(jié)果而進(jìn)行治療方案調(diào)整的只有12.5%～15.8%。
1.2復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)與再分期及改良方法
有幾項(xiàng)研究針對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)的18F-NaFPET/CT檢測(cè)進(jìn)行了研究，其中一項(xiàng)涵蓋了37例復(fù)發(fā)患者，結(jié)果顯示這一方法的靈敏度和特異度分別為42.9%和82.6%。這種在復(fù)發(fā)階段與初期階段截然相反的靈敏度和特異度值得進(jìn)一步關(guān)注。除單純的定性檢測(cè)外，18F-NaFPET/CT檢測(cè)陽(yáng)性病灶的半定量SUV檢測(cè)也可用于鑒別良惡性疾病，例如，在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中，SUVmax＞45表示惡性病變。對(duì)整個(gè)治療過(guò)程進(jìn)行回顧時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SUV增加的比例＞50.4%時(shí)，預(yù)示著患者較差的腫瘤預(yù)后。
2.膽堿PET/CT
膽堿PET/CT是目前針對(duì)前列腺癌檢測(cè)應(yīng)用廣泛的顯像手段。細(xì)胞發(fā)生惡變和快速分裂時(shí)，膽堿激酶的活性增加，細(xì)胞膜的生物合成活躍，使得細(xì)胞內(nèi)磷脂酰膽堿大量生成，與正常組織部位形成了區(qū)分，以此對(duì)前列腺癌患者進(jìn)早期診斷和鑒別。應(yīng)用放射性標(biāo)志物11C和18F的膽堿PET/CT功效類似，兩者均顯著優(yōu)于氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose，18F-FDG）。
與11C膽堿示蹤劑相比，18F膽堿示蹤劑的半衰期（T1/2）更長(zhǎng)（109.8min比20.4min），因此，18F膽堿示蹤劑更適合在無(wú)現(xiàn)場(chǎng)回旋加速器的PET中心使用，但它也會(huì)在注射后幾分鐘內(nèi)排放到尿液中，使得對(duì)疾病的評(píng)估產(chǎn)生一定的困難。
膽堿示蹤劑用于前列腺癌病灶定位和疾病分期的優(yōu)缺點(diǎn)已經(jīng)有很多研究報(bào)道過(guò)，對(duì)于直徑≥5mm的結(jié)節(jié)，11C膽堿示蹤劑有很好的靈敏度，但對(duì)于較小的結(jié)節(jié)，其靈敏度僅為4%。此外，彌漫性高攝取區(qū)往往是良性前列腺癌組織，采用SUVmax半定量檢測(cè)法也無(wú)法區(qū)分良性與惡性組織。11C膽堿示蹤劑對(duì)腫瘤病灶和前列腺外擴(kuò)張檢測(cè)的準(zhǔn)確性均在MRI之下。
2.1原發(fā)腫瘤分期
膽堿PET/CT檢測(cè)前列腺癌原發(fā)期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）的靈敏度也不盡如人意。由于PET/CT掃描儀的空間分辨率有限（4～5mm）以及某些結(jié)節(jié)示蹤劑的代謝吸收率低，使得結(jié)果呈現(xiàn)較高的假陰性率，在與組織病理學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)比較后，得到的靈敏度和特異度分別為45%～56%和94%～96%。但在高D'Amico風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者和LNM＞5mm的患者中，這一檢測(cè)的靈敏度有顯著提升。
研究人員比較了膽堿PET/CT和其他影像學(xué)檢查方法在原發(fā)性LNM腫瘤分期中的作用，雖然膽堿PET/CT在LNM分期檢測(cè)方面的準(zhǔn)確性一直優(yōu)于CT，但其與MRI擴(kuò)散加權(quán)成像相比的優(yōu)越性尚不十分明顯。但也有研究結(jié)果顯示，膽堿PET/CT具有顯著的優(yōu)勢(shì)，研究者通過(guò)事后多重比較法校正了表觀擴(kuò)散系數(shù)和SUV閾值，以此優(yōu)化對(duì)于LNM的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)這兩種模式均優(yōu)于細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)檢測(cè)系統(tǒng)。
對(duì)于前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移情況的檢測(cè)，膽堿PET/CT一直以來(lái)均被與99Tcm-MDP骨顯像法、MRI、18F-NaFPET/CT進(jìn)行比較，膽堿PET/CT在這些研究結(jié)果中均顯示出了高度的準(zhǔn)確性、更高的圖像分辨率和檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的能力。有研究認(rèn)為，與18F-NaFPET/CT相比，膽堿PET/CT靈敏度低，但特異度更高，但也有綜述類文獻(xiàn)認(rèn)為兩者的精準(zhǔn)度類似。
2.2復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)與再分期
對(duì)于復(fù)發(fā)患者來(lái)講，膽堿PET/CT只能檢測(cè)到54%～73%的局部復(fù)發(fā)病灶，與MRI相比，表現(xiàn)顯著不足。一項(xiàng)納入29項(xiàng)研究結(jié)果的薈萃分析研究明確了檢測(cè)的參考標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)膽堿PET/CT檢測(cè)的混合靈敏度為61%。膽堿PET/CT的診斷價(jià)值主要在患者初期治療失敗后發(fā)生LNM時(shí)，雖然準(zhǔn)確度與原發(fā)診斷相近，但檢出率已經(jīng)遠(yuǎn)超F(xiàn)DG-PET和MRI。同時(shí)，對(duì)復(fù)發(fā)患者的檢測(cè)，膽堿PET/CT的檢測(cè)結(jié)果已可以被有效地用于指導(dǎo)臨床進(jìn)行位點(diǎn)特異性治療，放療期間，膽堿PET/CT引導(dǎo)下的靶區(qū)體積勾畫以及藥物劑量選擇可以增加患者的無(wú)病生存率。
一些試驗(yàn)和回顧性研究建議在淋巴結(jié)復(fù)發(fā)數(shù)量有限、狀態(tài)良好并有較長(zhǎng)生存預(yù)測(cè)期的患者中可以考慮應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（standard pelvic lymphnode dissection，sPLND）進(jìn)行治療。Scalzi等首先證明了膽堿PET/CT引導(dǎo)位點(diǎn)特異性sPLND的可行性，在有或無(wú)激素輔助治療的情況下獲得理想的治療效果［前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）＜0.2ng/mL］，中位隨訪時(shí)間為81.1個(gè)月時(shí)，38%的患者沒有臨床復(fù)發(fā)。在慎重選擇的情況下，sPLND可以延緩系統(tǒng)性治療的實(shí)施和隨之而來(lái)的閹割抗性的發(fā)生。
此外，另一項(xiàng)研究也證明，使用sPLND進(jìn)行輔助放療可以有效控制腫瘤的進(jìn)程，5年生存率可達(dá)70.7%。通過(guò)對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤認(rèn)識(shí)的提高，膽堿PET/CT對(duì)于前列腺癌復(fù)發(fā)分期的診斷價(jià)值也在提升。14.6%的骨掃描陰性患者在復(fù)發(fā)后通過(guò)膽堿PET/CT進(jìn)行生化復(fù)發(fā)檢查發(fā)現(xiàn)有隱匿性骨病變，膽堿PET/CT診斷效力與MRI一致。膽堿PET/CT的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以鑒別溶骨性病變，及時(shí)糾正治療方案，防止病情的惡化。有薈萃分析表明，對(duì)于原發(fā)性前列腺癌的診斷，不同時(shí)期的低靈敏度為49.2%。
對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，膽堿PET/CT的靈敏度和特異度分別為85%和88%，原發(fā)階段（11%～100%）和復(fù)發(fā)階段（21%～82%）檢出率的區(qū)別主要是由于研究群體、研究規(guī)模、設(shè)備和操作者的技術(shù)水平等導(dǎo)致的。
2.3改良策略
為確定膽堿PET/CT適人群，一些研究按照PSA濃度、PSA動(dòng)力學(xué)、腫瘤分期的方法來(lái)對(duì)患者群進(jìn)行劃分。較好閾值的設(shè)定，可以較大限度地檢測(cè)到腫瘤的轉(zhuǎn)移，并減少陰性結(jié)果的出現(xiàn)，當(dāng)PSA＞25ng/mL時(shí)，大多數(shù)膽堿PET/CT報(bào)告的靈敏度可以達(dá)到80%以上。但為了能在治療的窗口期有效地對(duì)分次立體定向放療進(jìn)行引導(dǎo)，膽堿PET/CT需要在患者復(fù)發(fā)治療失敗后低水平PSA的情況下確認(rèn)自身診斷的有效性和準(zhǔn)確率。有研究發(fā)現(xiàn)，在PSA＜0.5ng/mL的患者中，21%可被膽堿PET/CT檢測(cè)到局部或遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)的病灶。
為了提高這一范圍內(nèi)的檢出率，Nanni等發(fā)現(xiàn)，PSA倍增時(shí)間是膽堿PET/CT陽(yáng)性結(jié)果的重要預(yù)測(cè)因子，在PSA倍增時(shí)間＜6個(gè)月的患者中，前列腺癌患者的檢出率顯著增加。總體來(lái)講，膽堿PET/CT更適用于PSA＞2ng/mL、PSA倍增時(shí)間＜6個(gè)月的患者的檢測(cè)。
與PSA相比，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）對(duì)膽堿PET/CT檢測(cè)準(zhǔn)確性的影響尚不清楚。但ADT對(duì)雄激素敏感和耐藥的前列腺癌細(xì)胞在膽堿PET/CT示蹤劑的攝取上有不同的影響，另外，在激素原發(fā)性前列腺癌患者體內(nèi)，ADT治療后，膽堿PET/CT的信號(hào)強(qiáng)度會(huì)減弱；阿比特龍、恩扎魯安等新的ADT藥物治療過(guò)的患者中也出現(xiàn)了類似的膽堿PET/CT信號(hào)減弱的現(xiàn)象。恰恰相反，在生化復(fù)發(fā)的患者中，ADT治療后的信號(hào)衰減并不明顯，可能是由于雄激素抵抗性前列腺癌細(xì)胞的增加導(dǎo)致的。但ADT對(duì)于去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的影響由于沒有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)可進(jìn)行比較，因此無(wú)法很好地給出評(píng)價(jià)。
2.4對(duì)臨床決策的影響
膽堿PET/CT具有一定的診斷價(jià)值，ADT治療的生化復(fù)發(fā)患者若11C-膽堿PET/CT檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性，則預(yù)示著患者腫瘤特異性生存期的縮短；依據(jù)膽堿PET/CT的檢測(cè)結(jié)果，不同的患者群體中都有一定比例患者（46.7%～48%）的治療策略發(fā)生了相應(yīng)的改變，但這些改變是否會(huì)使患者有更好的生命預(yù)期還不得而知。雖然膽堿PET/CT的靈敏度較低，但它仍然是對(duì)患者進(jìn)行前列腺癌分期的一個(gè)很好的選擇，尤其是對(duì)于治療失敗復(fù)發(fā)的患者。膽堿PET/CT已經(jīng)在世界范圍內(nèi)迅速應(yīng)用于臨床，但在有前瞻性研究可以確認(rèn)膽堿PET/CT結(jié)果準(zhǔn)確度的提升可以改善患者預(yù)后之前，臨床工作者對(duì)結(jié)果的解釋仍需慎重。
3.18F-氟環(huán)丁烷羧酸（18F-FACBC）PET/CT
18F-FACBC是一種人工合成的氨基酸類似物，它利用癌細(xì)胞需要額外能源以及額外轉(zhuǎn)運(yùn)底物的特點(diǎn)，被用作前列腺癌檢測(cè)的顯像劑。由于在體內(nèi)良好的生物分布形式以及腎臟排泄緩慢的特點(diǎn)，使18F-FACBC成為檢測(cè)轉(zhuǎn)移性病變的理想顯像劑。此外，18F-FACBC半衰期長(zhǎng)，作為放射性示蹤劑使用時(shí)不需要現(xiàn)場(chǎng)回旋加速器。18F-FACBC的主要缺點(diǎn)是可以被良性的前列腺炎性組織非特異性吸收。
3.1病灶檢測(cè)與原發(fā)腫瘤分期
由于存在著非特異性的攝取，18F-FACBCPET/CT在檢測(cè)原發(fā)病灶的定位中表現(xiàn)不佳，靈敏度和特異度均低于MRI。當(dāng)MRI與18F-FACBCPET/CT聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值會(huì)達(dá)到較高值，因此，18F-FACBC雖然不是一種原發(fā)腫瘤定位的獨(dú)立檢測(cè)方式，但可以作為一種有效的輔助檢測(cè)手段。18F-FACBCPET/CT在前列腺癌初始分期上的檢測(cè)結(jié)果與細(xì)胞轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)有很高的一致性，但并不能發(fā)現(xiàn)＜5mm的結(jié)節(jié)病灶；美國(guó)和歐洲醫(yī)學(xué)界正在進(jìn)行一項(xiàng)3b期的臨床研究，來(lái)評(píng)估18F-FACBCPET/CT對(duì)前列腺癌患者初始分期的作用。
3.2復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)與再分期
18F-FACBCPET/CT對(duì)治療失敗后的復(fù)發(fā)患者檢測(cè)是十分準(zhǔn)確的。在一個(gè)疑似復(fù)發(fā)的隊(duì)列研究中，18F-FACBCPET/CT對(duì)骨顯像檢測(cè)陰性結(jié)果的患者復(fù)發(fā)檢測(cè)的靈敏度為90.2%，特異度為40%；對(duì)結(jié)節(jié)性復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)檢測(cè)的靈敏度和特異度分別為55%和96.7%，這一結(jié)果遠(yuǎn)超前列腺特異性膜抗原靶向的111In-capromab pendetide單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像和增強(qiáng)CT。
另一個(gè)前瞻性研究的結(jié)果則表明，18F-FACBCPET/CT的準(zhǔn)確性與11C膽堿PET/CT相近。但在亞組分析中，18F-FACBCPET/CT在所有依據(jù)PSA濃度進(jìn)行分組的亞組中，檢測(cè)靈敏度均高于11C膽堿PET/CT。此外，18F-FACBC在體內(nèi)分布情況更有利，檢測(cè)的病變范圍更廣，在的一項(xiàng)涵蓋251例患者的薈萃分析研究中，18F-FACBCPET/CT檢測(cè)的曲線下面積可達(dá)0.93。
3.3對(duì)臨床決策的影響
在臨床實(shí)踐中，18F-FACBCPET/CT對(duì)40%以上患者的放療治療方案產(chǎn)生了影響，使治療方案發(fā)生了改變。但與膽堿PET/CT一樣，這些檢測(cè)所致的改變是否對(duì)患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生了積極的效應(yīng)，目前尚不明確。作為膽堿PET/CT的代替者，18F-FACBC PET/CT檢測(cè)對(duì)象為復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)直徑為5～15mm的前列腺癌患者。
4.小結(jié)
盡管人們對(duì)于PET應(yīng)用于前列腺癌檢測(cè)熱情高漲，但目前這一技術(shù)還需要進(jìn)一步的完善以達(dá)到改善患者治療方案及預(yù)后的目的。首先，在腫瘤初始分期階段，需要明確界定轉(zhuǎn)移性患者的臨床病理特征，這樣，不同顯像劑之間的檢測(cè)率和準(zhǔn)確性信息才具備可比性。此外，前列腺癌患者原發(fā)和復(fù)發(fā)階段的一些轉(zhuǎn)移性發(fā)現(xiàn)的意義需要加以探討。
腫瘤患者的影像學(xué)檢查結(jié)果僅是一張快照，并不能反映整個(gè)疾病的動(dòng)力學(xué)進(jìn)程，為了更好地理解這一過(guò)程，持續(xù)跟蹤PET/CT檢查可以用來(lái)勾畫病變的自然發(fā)展進(jìn)程。反過(guò)來(lái)，病變的形式也與整個(gè)疾病進(jìn)展和生存相關(guān)。雖然還有很多問題亟待解決，但PET/CT有潛力為臨床患者提供優(yōu)異的診斷能力，從而顯著改進(jìn)對(duì)前列腺癌的診斷方式和治療管理方式。
來(lái)源：韓為清,李春娟,車舒平.PET/CT技術(shù)在前列腺癌中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019(22):4535-4539+454
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