中山大學發(fā)文：揭示乳腺癌靶向治療新策略
3月16日，中山大學研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Activation of Bivalent Gene POU4F1 Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer”。本研究結果揭示了亞型特異性表觀遺傳激活的TF在促進和維持BLBC中起關鍵作用，表明POU4F1是BLBC的潛在治療靶點。
研究背景
乳腺癌是全球常見的癌癥，2020年超越肺癌。基底細胞樣乳腺癌(BLBC)占乳腺癌的15%-20%，根據乳腺癌的轉錄程序進行分類，具有高增殖活性和細胞周期檢查點失調的特點。大約75%的BLBC是三陰性乳腺癌(TNBC)，不表達雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)。因此，內分泌治療和HER2靶向治療無效，手術和化療仍然是主要的治療方法。BLBC的固有侵襲性臨床行為，加上缺乏有效的分子靶點，導致BLBC的預后不良。盡管BLBC的遺傳信息豐富，但尚未發(fā)現(xiàn)BLBC的明確遺傳致癌驅動因素。因此，探索BLBC的發(fā)生和發(fā)展機制對于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點至關重要。
轉錄失調是癌癥的標志，可作為癌癥發(fā)生和進展的重要驅動因素。越來越多的研究證實，轉錄失調程序可以由轉錄因子(TF)控制，這些轉錄因子是參與基因轉錄調控的關鍵蛋白質。有限的TFs在特定的癌癥類型中過度活躍，代表了一種獨特的藥物靶標。例如，ERα是調節(jié)乳腺癌腔內表型的主要TF之一，也是內分泌治療的關鍵靶標。然而，BLBC的主要TF及其潛在的調控機制仍不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)
為了研究POU4F1在BLBC中的生物學功能，研究人員首先通過qRT-PCR和蛋白質印跡驗證了POU4F1在BLBC細胞系中的獨特高表達。然后通過兩個獨立的小干擾RNA(siRNA)在BLBC細胞系中沉默POU4F1，并使用qRT-PCR和蛋白質印跡驗證沉默效率。通過CCK8細胞增殖實驗和EdU實驗確定，沉默POU4F1顯著抑制BLBC細胞的生長。此外，沉默POU4F1在實驗中均顯著降低了BLBC細胞的克隆形成能力，并抑制了BLBC細胞的遷移和侵襲能力，但對BLBC細胞的凋亡沒有影響。一致的是，過表達POU4F1增強了BLBC細胞的遷移和侵襲能力。
研究人員還將靶向POU4F1的shRNA穩(wěn)定轉導的MDA-MB-231細胞和非靶向對照shRNA分別接種到裸鼠的脂肪墊中。研究結果表明，POU4F1是BLBC腫瘤生長和惡性表型(包括增殖、集落形成、遷移和侵襲)所必需的。
POU4F1是BLBC惡性表型的必要條件
數(shù)據表明，POU4F1通過激活細胞周期相關通路，主要是G1/S相變，驅動BLBC惡性進展。
研究結果還表明,POU4F1通過CDK2/EZH2軸調節(jié)ERα表達。另外，靶向POU4F1不僅抑制了BLBC細胞的增殖和轉移，而且通過ERα的重新表達和下游信號的再激活，使BLBC異種移植物對內分泌治療敏感。
研究結論
總之，研究人員發(fā)現(xiàn)POU4F1是BLBC特異性過度活躍的TF，其表達與腫瘤生長和轉移相關，導致患者不良預后，靶向POU4F1可抑制BLBC的惡性表型，并重新激活ERα表達，使其具有抗雌激素敏感性，因此，靶向POU4F1可能成為未來結合內分泌治療BLBC的一種潛在治療策略。
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