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  再取進(jìn)展！中山大學(xué)再發(fā)文：促進(jìn)胃癌進(jìn)展的新機(jī)制
  
  2024-03-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月8日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Exosome circATP8A1 induces macrophage M2 polarization by regulating the miR-1-3p/STAT6 axis to promote gastric cancer progression”。研究表明，來自胃癌細(xì)胞的外泌體來源的circATP8A1通過circATP8A1/miR-1-3p/STAT6軸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化和腫瘤進(jìn)展。本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了circATP8A1作為胃癌的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  胃癌(GC)是世界上第五大常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。胃癌常表現(xiàn)不典型，甚至無明顯癥狀。絕大多數(shù)胃癌患者的診斷是在晚期，此時淋巴結(jié)受累和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移是常見的。因此，晚期胃癌患者的預(yù)后仍然很差，明確促進(jìn)局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)制對于早期診斷和治療至關(guān)重要。
  
  環(huán)狀RNA是哺乳動物細(xì)胞中大量存在的非編碼RNA，由不同的RNA序列和結(jié)構(gòu)域組成。雖然主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，但一些環(huán)狀RNA在細(xì)胞核中非常豐富。研究人員發(fā)現(xiàn)circPVT1在胃癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，與miR-125競爭性結(jié)合，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，可作為胃癌預(yù)后標(biāo)志物。環(huán)狀RNA circNRIP1通過AKT1/mTOR途徑促進(jìn)胃癌進(jìn)展。CircRNAs在胃癌進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛力。
  
  外泌體是由癌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的納米級顆粒，直徑從20到150納米不等。外泌體作為細(xì)胞間通訊的重要介質(zhì)，通過運(yùn)輸一系列分子，包括環(huán)狀rna、微小rna、信使rna、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，來調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的各種生物過程。最近的證據(jù)表明外泌體在胃癌的進(jìn)展中起重要作用。研究人員將circSHKBP1確定為胃癌診斷的潛在循環(huán)生物標(biāo)志物。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  為了探討circATP8A1在胃癌中的生物學(xué)作用，研究人員研究了circATP8A1的穩(wěn)定下調(diào)和過表達(dá)。在circATP8A1敲低的AGS細(xì)胞系中，qRT-PCR證實(shí)circATP8A1表達(dá)降低，而線性ATP8A1 mRNA無顯著改變。下調(diào)circATP8A1后，CCK-8檢測結(jié)果顯示AGS細(xì)胞的增殖能力和平板集落形成明顯下降。研究人員還進(jìn)行了transwell實(shí)驗。結(jié)果表明，敲低circATP8A1的AGS細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯降低。在MKN-45細(xì)胞中circATP8A1的敲低也觀察到類似的結(jié)果。此外，在SGC-7901中檢測circATP8A1過表達(dá)的功能。結(jié)果表明，過表達(dá)circATP8A1可通過增加生長、平板克隆形成、遷移和侵襲能力促進(jìn)胃癌的惡性程度。
  
  為評估circATP8A1在體內(nèi)的致癌功能，研究人員將circATP8A1 shRNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染MKN-45細(xì)胞。裸鼠皮下腫瘤模型顯示，circATP8A1敲低組的腫瘤體積和腫瘤重量顯著降低。研究表明，敲低circATP8A1抑制胃癌的進(jìn)展。
  
  研究人員通過將M0巨噬細(xì)胞與MKN-45細(xì)胞混合成瘤，進(jìn)一步探索外泌體在胃癌中的功能。結(jié)果表明，MKN-45細(xì)胞的外泌體可以促進(jìn)腫瘤生長，而敲低circATP8A1外泌體則消除了其對胃癌細(xì)胞的增殖促進(jìn)作用。
  
  circATP8A1及相關(guān)外泌體在胃癌中的作用已通過體內(nèi)實(shí)驗得到證實(shí)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究篩選并驗證了一個新的致癌環(huán)狀RNA circATP8A1，它在胃癌中上調(diào)并與較差的預(yù)后相關(guān)。單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)、WB和免疫熒光進(jìn)一步證實(shí)了STAT6在胃癌進(jìn)展和巨噬細(xì)胞M2極化中的關(guān)鍵作用。通過生物信息學(xué)、qPCR、FISH、RIP實(shí)驗、RNA pull-down實(shí)驗、熒光素酶實(shí)驗和挽救實(shí)驗，研究人員驗證了一個新的circATP8A1/miR-1-3p/STAT6調(diào)控軸。胃癌細(xì)胞外泌體circATP8A1通過競爭性結(jié)合miR-1-3p誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化，激活STAT6通路，進(jìn)而促進(jìn)胃癌進(jìn)展。
  
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