Nature Medicine：雙靶點(diǎn)CAR-T療法，治療致命腦腫瘤
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中常見(jiàn)和具侵襲性的惡性腦腫瘤類(lèi)型，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者通常在確診后只能存活12-18個(gè)月。盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，但目前還沒(méi)有能夠治愈膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，而手術(shù)、放療和化療等已批準(zhǔn)的治療方法在延長(zhǎng)患者的壽命方面效果有限。
即使經(jīng)過(guò)積極治療，大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者仍會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者的中位生存期不到一年。目前，沒(méi)有任何特定的治療干預(yù)措施被證明可以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。因此，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效治療仍是腫瘤領(lǐng)域中較大的未滿(mǎn)足醫(yī)療需求之一。
CAR-T細(xì)胞療法利用患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥。為了制造CAR-T細(xì)胞，需要從患者提取其自身的T細(xì)胞，然后重新編程以識(shí)別特定的癌癥相關(guān)抗原，再重新輸回體內(nèi)，進(jìn)而尋找、識(shí)別并摧毀癌細(xì)胞。目前，CAR-T細(xì)胞療法已被FDA批準(zhǔn)用于治療多種血液類(lèi)癌癥，研究人員也一直致力于設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞來(lái)尋找和殺死占據(jù)癌癥類(lèi)型和數(shù)量絕大多數(shù)的實(shí)腫瘤，然而，由于實(shí)體瘤的免疫抑制性微環(huán)境、腫瘤異質(zhì)性、T細(xì)胞耗竭等原因，一直沒(méi)有取得突破性進(jìn)展。
2024年3月13日，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results 的研究論文。
這項(xiàng)正在進(jìn)行中的1期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果表明，靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和白細(xì)胞介素-13受體α2（IL13Rα2）的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞，可能是減少?gòu)?fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者大腦中實(shí)體瘤生長(zhǎng)的有效策略。
該論文的第一作者兼共同通訊作者 Stephen Bagley 博士表示，這是首次將雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床治療，初步臨床結(jié)果表明，這是朝著正確方向邁出的一步，通過(guò)鞘內(nèi)注射，向患者腦脊液遞送CAR-T細(xì)胞，可能是開(kāi)發(fā)戰(zhàn)勝膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)雜防御系統(tǒng)的療法的關(guān)鍵。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的兩種常見(jiàn)蛋白EGFR和IL13Rα2的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法——CART-EGFR-IL3Rα2細(xì)胞療法，EGFR表位存在于50%-60%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤表面，而IL13Rα2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的表達(dá)率為50-75%，并已被證明是一種潛在治療靶點(diǎn)。
之前獲批上市的幾款CAR-T細(xì)胞療法都是通過(guò)靜脈注射途徑治療血液類(lèi)癌癥。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)鞘內(nèi)注射方式向腦脊液遞送CAR-T細(xì)胞，使其能夠更直接地到達(dá)腦腫瘤。
這項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)是一項(xiàng)單中心、1期開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究，在成年復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者中進(jìn)行。主要終點(diǎn)是評(píng)估該療法的安全性，包括不良事件和嚴(yán)重不良事件，并確定CART-EGFR-IL3Rα2細(xì)胞療法的大耐受劑量。作為次要終點(diǎn)，該試驗(yàn)還評(píng)估了客觀緩解率（ORR）、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和總生存率。
該論文概述了前6名接受治療的患者在兩個(gè)不同劑量水平（1×107個(gè)細(xì)胞、2.5×107個(gè)細(xì)胞）的中期分析數(shù)據(jù)。第1名患者于2023年6月接受治療，第6名患者于2024年1月接受治療。中位隨訪時(shí)間為2.5個(gè)月（1-7.5個(gè)月）。
結(jié)果顯示，在雙靶點(diǎn)CAR-T治療24-48小時(shí)進(jìn)行的磁共振掃描顯示，所有6名患者的腦腫瘤大小均有所縮小，并且這些縮小在部分患者中持續(xù)了幾個(gè)月。
低劑量組3名患者的治療情況
高劑量組3名患者的治療情況
研究團(tuán)隊(duì)表示，盡管這項(xiàng)研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間也相對(duì)較短，但CART-EGFR-IL13Rα2細(xì)胞治療減輕了多灶性難治性復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的進(jìn)展并縮小了腫瘤大小。盡管沒(méi)有患者達(dá)到客觀緩解的標(biāo)準(zhǔn)，但6名患者中的3名至少有30%的腫瘤縮小，4名隨訪時(shí)間超過(guò)2個(gè)月的患者中有3名保持了穩(wěn)定的疾病狀態(tài)。
論文通訊作者 Donald O'Rourke 教授表示，我們對(duì)這些結(jié)果感到振奮，并渴望繼續(xù)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，從而更好地了解這種雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法如何影響更廣泛的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。這種癌癥在每個(gè)患者中都是獨(dú)特的，因此納入更廣泛的患者將有助于確定較佳劑量，更好地理解神經(jīng)毒性等影響，并更堅(jiān)定地確定治療效果。
CAR-T細(xì)胞療法的面臨的一個(gè)主要問(wèn)題是神經(jīng)毒性，特別是當(dāng)它被輸送到大腦時(shí)。神經(jīng)毒性發(fā)生在有毒物質(zhì)改變神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)時(shí)，它會(huì)破壞或殺死神經(jīng)元。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，接受治療的6名患者都出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，但經(jīng)過(guò)地塞米松和阿那白滯素（ IL1R拮抗劑）治療后得到了控制。
總的來(lái)說(shuō)，這些人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明了雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法——CART-EGFR-IL13Rα2在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的初步安全性和生物活性，還檢測(cè)到了令人鼓舞的早期療效信號(hào)，需要更多患者的確認(rèn)和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。
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