3月16日，西安交通大學王進海教授研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“HOXD3 promotes the migration and angiogenesis of hepatocellular carcinoma via modifying hepatocellular carcinoma cells exosome-delivered CCR6 and regulating chromatin conformation of CCL20”。本研究揭示了HOXD3-CREBBP / Med15-CCL20-CCR6軸在肝癌侵襲和遷移中的作用，為肝癌的治療提供了前瞻性靶點。
研究背景
肝細胞癌是常見的癌癥之一，也是癌癥相關死亡的第二大原因。由于其發(fā)病率和死亡率的不斷增加，肝癌已成為全球關注的健康問題。然而，肝癌的有效治療方法有限。首選的治療策略，即手術切除、放療和化療，都存在疾病復發(fā)的風險，導致預后不良。近年來，隨著免疫學的進步，免疫治療在肝細胞癌的治療方面取得了重大進展。然而，免疫治療藥物價格昂貴，且具有毒副作用。因此，了解肝癌遷移和侵襲的分子機制，并確定其與基因表達調控的相關性，以提高肝癌的診斷和治療，是非常重要的。
研究發(fā)現(xiàn)
在本研究中，研究人員證實了HOXD3-CCL20-CCR6軸在調節(jié)肝癌轉移、遷移和內皮細胞血管生成中的作用，并發(fā)現(xiàn)HOXD3介導了肝癌和內皮細胞在TME中的串擾，因此推測HOXD3可能是一個有前途的治療靶點。
研究人員研究了HCC來源的外泌體對HUVEC管形成和血管生成過程的影響。研究人員證明了HCC來源的外泌體circ-100338通過增加ECs的促血管生成活性來促進HCC的遷移。研究表明，來自HOXD3處理的HCC細胞(Huh7和MHCC-97H)的外泌體增強了HCC的遷移和侵襲。此外，使用3D球形發(fā)芽和管形成實驗，結果表明，來自HOXD3處理的HCC細胞的外泌體增加了EC的血管生成。基于發(fā)現(xiàn)，研究人員推測CCR6通過HCC-HOXD3介導的外泌體轉運促進EC血管生成，進而影響HCC遷移和侵襲。
研究結果還表明，CCR6表達與人類肝癌樣本中的HOXD3呈正相關。HOXD3可以結合CCR6的啟動子區(qū)域誘導其轉錄，而CCR6敲低則消除了HOXD3增強的肝癌轉移和侵襲。因此，HOXD3可以通過上調CCR6的表達促進肝癌轉移，而CCR6在肝癌和肝內膽管癌中發(fā)揮多種作用，協(xié)調腫瘤進展。
研究結果表明CCL20促進肝癌的轉移、侵襲和內皮細胞的血管生成能力。這些結果在體內得到驗證，抑制CCL20抑制了肝癌細胞的轉移。此外，在肝癌細胞中觀察到HOXD3和CCL20之間的正相關，并發(fā)現(xiàn)HOXD3靶向CREBBP和Med15的啟動子區(qū)域。因此，研究人員推測HOXD3介導的CREBBP和Med15誘導的CCL20表達增加了肝癌細胞的遷移和侵襲能力。研究結果還表明CREBBP可以通過調控H3K27ac影響CCL20的染色質構象，導致CCL20表達增加。此外，研究人員還研究了HCC中Med15表達調控的機制。研究人員進一步研究了HCC中CCL20表達升高的調控機制。
HOXD3-CREBBP/MED15-CCL20-CCR6軸在HCC中作用的分子機制
研究結論
本研究發(fā)現(xiàn)，HOXD3處理的肝癌細胞外泌體通過傳遞CCR6 mRNA參與細胞間通訊，在體外和體內調節(jié)肝癌細胞的血管生成和轉移、侵襲能力。此外，HOXD3直接調節(jié)CREBBP和Med15，后者通過促進H3K27乙酰化和誘導Pol II依賴性轉錄來增強CCL20的表達。CCR6和CCL20的協(xié)同作用通過在肝癌和肝癌細胞中發(fā)揮多種功能促進腫瘤進展。因此，本研究揭示了HOXD3-CREBBP/Med15-CCL20-CCR6軸在肝癌侵襲和遷移中的作用，從而為肝癌提供新的治療靶點。
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