3月16日，西安交通大學(xué)王進(jìn)海教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“HOXD3 promotes the migration and angiogenesis of hepatocellular carcinoma via modifying hepatocellular carcinoma cells exosome-delivered CCR6 and regulating chromatin conformation of CCL20”。本研究揭示了HOXD3-CREBBP / Med15-CCL20-CCR6軸在肝癌侵襲和遷移中的作用，為肝癌的治療提供了前瞻性靶點(diǎn)。
研究背景
肝細(xì)胞癌是常見的癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。由于其發(fā)病率和死亡率的不斷增加，肝癌已成為全球關(guān)注的健康問題。然而，肝癌的有效治療方法有限。首選的治療策略，即手術(shù)切除、放療和化療，都存在疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，導(dǎo)致預(yù)后不良。近年來，隨著免疫學(xué)的進(jìn)步，免疫治療在肝細(xì)胞癌的治療方面取得了重大進(jìn)展。然而，免疫治療藥物價格昂貴，且具有毒副作用。因此，了解肝癌遷移和侵襲的分子機(jī)制，并確定其與基因表達(dá)調(diào)控的相關(guān)性，以提高肝癌的診斷和治療，是非常重要的。
研究發(fā)現(xiàn)
在本研究中，研究人員證實(shí)了HOXD3-CCL20-CCR6軸在調(diào)節(jié)肝癌轉(zhuǎn)移、遷移和內(nèi)皮細(xì)胞血管生成中的作用，并發(fā)現(xiàn)HOXD3介導(dǎo)了肝癌和內(nèi)皮細(xì)胞在TME中的串?dāng)_，因此推測HOXD3可能是一個有前途的治療靶點(diǎn)。
研究人員研究了HCC來源的外泌體對HUVEC管形成和血管生成過程的影響。研究人員證明了HCC來源的外泌體circ-100338通過增加ECs的促血管生成活性來促進(jìn)HCC的遷移。研究表明，來自HOXD3處理的HCC細(xì)胞(Huh7和MHCC-97H)的外泌體增強(qiáng)了HCC的遷移和侵襲。此外，使用3D球形發(fā)芽和管形成實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，來自HOXD3處理的HCC細(xì)胞的外泌體增加了EC的血管生成?；诎l(fā)現(xiàn)，研究人員推測CCR6通過HCC-HOXD3介導(dǎo)的外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)EC血管生成，進(jìn)而影響HCC遷移和侵襲。
研究結(jié)果還表明，CCR6表達(dá)與人類肝癌樣本中的HOXD3呈正相關(guān)。HOXD3可以結(jié)合CCR6的啟動子區(qū)域誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄，而CCR6敲低則消除了HOXD3增強(qiáng)的肝癌轉(zhuǎn)移和侵襲。因此，HOXD3可以通過上調(diào)CCR6的表達(dá)促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移，而CCR6在肝癌和肝內(nèi)膽管癌中發(fā)揮多種作用，協(xié)調(diào)腫瘤進(jìn)展。
研究結(jié)果表明CCL20促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移、侵襲和內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成能力。這些結(jié)果在體內(nèi)得到驗(yàn)證，抑制CCL20抑制了肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，在肝癌細(xì)胞中觀察到HOXD3和CCL20之間的正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)HOXD3靶向CREBBP和Med15的啟動子區(qū)域。因此，研究人員推測HOXD3介導(dǎo)的CREBBP和Med15誘導(dǎo)的CCL20表達(dá)增加了肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。研究結(jié)果還表明CREBBP可以通過調(diào)控H3K27ac影響CCL20的染色質(zhì)構(gòu)象，導(dǎo)致CCL20表達(dá)增加。此外，研究人員還研究了HCC中Med15表達(dá)調(diào)控的機(jī)制。研究人員進(jìn)一步研究了HCC中CCL20表達(dá)升高的調(diào)控機(jī)制。
HOXD3-CREBBP/MED15-CCL20-CCR6軸在HCC中作用的分子機(jī)制
研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)，HOXD3處理的肝癌細(xì)胞外泌體通過傳遞CCR6 mRNA參與細(xì)胞間通訊，在體外和體內(nèi)調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移、侵襲能力。此外，HOXD3直接調(diào)節(jié)CREBBP和Med15，后者通過促進(jìn)H3K27乙酰化和誘導(dǎo)Pol II依賴性轉(zhuǎn)錄來增強(qiáng)CCL20的表達(dá)。CCR6和CCL20的協(xié)同作用通過在肝癌和肝癌細(xì)胞中發(fā)揮多種功能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此，本研究揭示了HOXD3-CREBBP/Med15-CCL20-CCR6軸在肝癌侵襲和遷移中的作用，從而為肝癌提供新的治療靶點(diǎn)。
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