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  寧波大學(xué)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)“癌王”胰腺癌靶向治療方案
  
  2024-03-21 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月16日，寧波大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“HMGA2 alleviates ferroptosis by promoting GPX4 expression in pancreatic cancer cells”的研究論文，本研究闡明了HMGA2通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞死亡抵抗力的機(jī)制。這是通過(guò)激活mTOR信號(hào)通路和隨之而來(lái)的GPX4水平增加實(shí)現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)克服胰腺癌化療耐藥性的治療方法提供了潛在的靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  胰腺癌是惡性較強(qiáng)的腫瘤類型之一，也是兩性癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。胰腺癌通常未被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展迅速，直到晚期并擴(kuò)散，因此難以及時(shí)診斷。胰腺癌的臨床治療可分為手術(shù)、化療和放療三部分。由于胰腺癌的高放射耐藥性，以及鄰近器官無(wú)法耐受高劑量的輻射，因此治愈胰腺癌的唯一方法是完全切除和全身化療相結(jié)合。然而，近期的研究表明，胰腺癌具有異質(zhì)性細(xì)胞組成和冷腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致對(duì)新輔助化療和/或放療的耐藥性。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在本研究中，研究人員證明了HMGA2在胰腺癌組織中高度表達(dá)，主要分布在上皮細(xì)胞中，并且代表了高上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的亞型。HMGA2 的缺失通過(guò)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和體內(nèi)異種移植腫瘤生長(zhǎng)來(lái)抑制腫瘤惡性。此外，HMGA2通過(guò)抑制活性氧和促進(jìn)谷胱甘肽的產(chǎn)生來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)。過(guò)表達(dá)HMGA2的細(xì)胞中鐵死亡得到顯著改善。相反，HMGA2缺失加劇了鐵死亡。
  
  機(jī)制上，HMGA2通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)控激活GPX4表達(dá)。HMGA2通過(guò)增加H3K4甲基化和H3K27乙?；瘉?lái)增強(qiáng)增強(qiáng)子活性，從而結(jié)合并促進(jìn)GPX4基因啟動(dòng)子區(qū)域的順式元件修飾。此外，HMGA2通過(guò)mTORC1-4EBP1和-S6K信號(hào)軸刺激GPX4蛋白合成。HMGA2的過(guò)表達(dá)緩解了mTORC1藥理學(xué)抑制導(dǎo)致的GPX4蛋白水平下降。相反，與對(duì)照組相比，HMGA2缺失更強(qiáng)烈地降低了4EBP1和S6K的磷酸化。使用免疫組織化學(xué)染色證實(shí)了HMGA2和GPX4表達(dá)之間的強(qiáng)正相關(guān)。研究人員還證明，HMGA2減輕了癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑和mTORC1抑制劑或吉西他濱聯(lián)合治療的敏感性。研究結(jié)果揭示了HMGA2協(xié)調(diào)GPX4表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了靶向HMGA2在癌癥治療中的潛在價(jià)值。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究闡明了HMGA2通過(guò)抑制鐵死亡來(lái)增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞死亡抵抗力的機(jī)制。這是通過(guò)激活mTOR信號(hào)通路和隨之而來(lái)的GPX4水平增加實(shí)現(xiàn)的。這些發(fā)現(xiàn)為未來(lái)克服胰腺癌化療耐藥性的治療方法提供了潛在的靶點(diǎn)。
  
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